治療藥物監測現狀與進展

中圖分類號：R959 文獻標識碼：A 文章編號：1006—1533(2009)08-0343-04

治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)是近20年來形成的一個新的臨床藥學分支，是臨床藥理學的重要研究內容之一。TDM主要通過運用各種靈敏的現代分析檢測手段，定量分析生物樣品中藥物及其代謝產物的濃度，并利用藥代動力學原理和計算方法擬訂最佳給藥方案，包括治療用藥的劑量、給藥間隔以及給藥途徑，實現給藥方案個體化，指導臨床合理用藥，以提高藥物的療效，避免或減少毒、副反應，同時也為藥物過量中毒診斷和處理提供有價值的實驗室依據。TDM是現代臨床藥物治療學的重大進展之一，正越來越多地被應用于臨床各個學科。本文就TDM相關研究進展作一綜述。

1 開展TDM的意義

1.1 實施個體化治療

通過TDM，臨床可對不同生理、病理狀況下的患者進行個體化治療。一般而言，臨床常規用藥劑量基于群體患者統計數據，大部分患者按此劑量用藥安全、有效。但由于患者的生理、病理及遺傳等個體情況存在差異，同一藥物在體內的藥動學過程和參數各不相同，從而會產生不同的效應。如新生兒與老年人對很多藥物清除緩慢；營養不良者與肥胖者的藥物表觀分布容積存在個體差異；某些生活習慣(如吸煙)影響茶堿的代謝；在病理情況下，如患者腎功能受損。氨基糖苷類抗生素、地高辛等藥物的清除速率會減慢，肝功能受損患者的茶堿代謝會減慢。因此，須在特殊病理、生理狀況下，對藥物濃度進行監測。根據監測結果采取不同給藥方案，以期獲得最大療效并減少不良反應。

1.2 避免藥物毒性

TDM可監測呈非線性動力學特征的藥物濃度及毒性大、治療窗窄的藥物濃度，以避免藥物毒性。具非線性動力學特征的藥物如阿司匹林、氨茶堿、苯妥英鈉等，當血藥濃度超過一定范圍后，劑量的增加與血藥濃度的增加不成比例，在此情況下應適時監測血藥濃度。如當氨茶堿的血藥濃度>30μg／mL時，藥物的半衰期將明顯延長，易蓄積中毒，在應用此藥時有必要給予特別關注；抗精神病藥物因可引起粒細胞減少、心電圖改變、肝臟功能損害甚至黃疸等毒性作用，在使用過程中也應注意血藥濃度監測。近年來，隨著器官移植技術的發展和廣泛應用，免疫抑制劑受到越來越多的關注。該類藥物抑制淋巴細胞功能，在減少移植排斥反應、延長移植物存活時間的同時，還具有較強的毒性，尤其是新一代免疫抑制劑環孢素、他克莫司和西羅莫司等，由于治療窗窄，藥動學存在明顯的個體差異，因此需要密切監測藥物濃度，以確保藥物處于有效治療范圍并避免中毒。抗腫瘤藥物及某些抗菌藥物也是如此。

2 應予TDM的藥物

2.1 TDM的條件與適用范圍

在具備以下條件時，TDM的結果方可對臨床用藥的安全、有效具有指導意義：1)藥物的治療作用和毒性反應必須與血藥濃度有一定的相關性；2)判斷藥物療效的指標不明顯；3)已具有可供參考的藥物治療濃度范圍和藥動學參數；4)已建立了靈敏、準確和特異性的血藥濃度測定方法，并可迅速獲得結果。

臨床治療藥物監測并非對所有藥物和患者都需要。目前，應予治療藥物監測的藥物如下：1)安全范圍較窄的藥物，即治療指數低、毒性大的藥物，如地高辛、鋰鹽、茶堿和環孢素等。2)藥動學呈非線性特征的藥物。這類藥物(如苯妥英鈉、普萘洛爾、乙酰水楊酸、雙香豆素等)在劑量增大時，血藥濃度會不成比例地迅速增加，并伴以明顯的消除半衰期延長。3)患有肝、腎、心臟和胃腸道等臟器疾患者。藥物在這些患者的體內過程明顯受影響，藥動學參數可發生顯著改變。4)有藥物毒性反應發生可能或可疑發生的患者。5)在常用劑量下元治療響應、需查找原因者。6)需長期服用而又易發生毒性反應的藥物。7)新生兒、嬰幼兒及老年患者。8)聯合用藥時發生的相互作用可能改變藥物體內過程。9)在個別情況下確定患者是否按醫囑服藥。10)提供治療上的醫學法律依據。

2.2 藥物

2.2.1 免疫抑制

自20世紀70年代環孢素(CsA)用于臨床以來，器官移植的成功率顯著提高。目前，已有CsA、他克莫司(FKS06)、麥考酚酸酯(MMF)和西羅莫司等藥物用于臨床，而血藥濃度監測主要用于CsA、FK06和西羅莫司。目前認為，腎移植患者只要不發生排斥反應，CsA濃度就應控制在較低水平。尤其對術后3年以上的患者，濃度可維持在100μg/L左右。這樣，既能達到滿意的免疫抑制效果，又能減少CsA的不良反應，同時還可降低患者的醫療費用。臨床傳統習慣是在早晨服藥前取血測定谷濃度(C₀)。近年，多項回顧性、前瞻性臨床研究發現，僅監測C₀是不完善的。1993年，LiodhoLm等首先提出用藥后12 h的藥時曲線下面積(AUC)與抗排斥藥效具有相關性。隨后。經大量學者研究證實，CsA服藥后2 h的血藥濃度(C₀)處于藥動學變化的最高區域，C₂單個血樣點就能確定CsA的吸收情況。他克莫司與CsA相比，最大的優勢是肝臟毒性小，適用于肝功能異常的移植患者、CsA中毒時的轉換治療和難治性排斥反應。患者的服藥劑量應根據血藥濃度來調整，當濃度維持在5～20 ng／mL之間時，多數患者的排斥反應可被控制。維持治療可減低劑量，主要根據移植患者的排斥反應及耐受性予以調整。不過，雖有學者經研究認為，服藥后4 h濃度(C₄)與患者血藥濃度的相關性最好，但目前臨床TDM還是常規監測C₀。

2.2.2 抗癲癇藥物(AED)

臨床常用的AED有10余種，包括苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉和卡馬西平等。已知這些藥物的血藥濃度與臨床療效密切相關，有明確的效應濃度范圍和中毒界限，對它們進行TDM已得到普遍認同，成為常規治療中不可缺少的一部分。新型AED價格較貴，部分實驗室正在建立監測方法，但對大部分新AED至今還沒有研究出完善的濃度一效應關系。此外，部分新型AED的有效濃度范圍至效應濃度和毒性濃度范圍會出現部分重合。雖然沒有明確的TDM目標濃度，但是某些藥物，尤其是拉莫三嗪和唑尼沙胺(可能還包括奧卡西平和托毗酯)的藥理學性質都表明。它們在不久的將來可能被納入TDM范圍。

2.2.3 抗微生物藥物

TDM應用最廣泛的抗微生物藥物為氨基糖苷類和多肽類抗生素。這兩類藥物主要經腎排泄，有較大的腎毒性。腎功能不全對此類藥物體內濃度的影響較大，且易加重腎臟損害，故需根據腎功能情況和體內藥物水平進行劑量調整。

近年來，氨基糖苷類抗生素的每日1次給藥法已得到逐步推廣。雖然最佳劑量尚未完全統一，但通常認為，慶大霉素、妥布霉素和奈替米星的每日1次劑量宜控制在5～7mg／kg，阿米卡星的每日劑量宜控制在20 mg／kg(峰濃度、8h濃度和24 h濃度分別為61.0 mg／L、5.9 mg／L和1.3 mg/L)。阿米卡星、妥布霉素與慶大霉素相比，毒性相對較低，對腎功能正常的患者來說，不需進行TDM，但如與萬古霉素聯用治療嚴重感染或用于腎功能不全患者時，TDM亦十分必要。

隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致感染的發生率不斷上升，萬古霉素已成為治療MRSA感染的首選藥物。研究顯示，其殺菌效應與血藥濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的持續時間及抗菌后效應(PAE)有關。Iwamoto等。的研究結果表明，萬古霉素峰濃度高于25μg／mL有利于獲得理想的臨床療效。通常，臨床希望其峰濃度達到30～40μg/mL，谷濃度達到5～10μg/mL。萬古霉素峰濃度的采集應在給藥后1～2 h進行。也有研究認為，只要采集1個谷濃度血樣，就可通過一室模型Bayesian方法估算出萬古霉素的平均穩態濃度。由于萬古霉素的殺菌作用具時間依賴性，平均穩態濃度應比谷濃度更具實際意義。

2.2.4 抗腫瘤藥物甲氨蝶呤(MTX)

抗腫瘤藥物的TDM目的主要在于個體化給藥和減少藥物不良反應。對大多數抗腫瘤藥物，目前尚未建立起標準的劑量調整方案。大多數TDM還是通過已知的劑量一效應關系，在藥動學原則的指導下，嘗試實施個體化給藥。MTX是一種治療指數低、毒性大的抗癌藥物，大劑量MTX配合甲酰四氫葉酸鈣(CF)解救療法對多種惡性腫瘤(如骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、小細胞肺癌和頭頸部腫瘤)療效顯著。MTX的毒性不僅取決于MTX劑量，而且與其濃度及維持時間密切相關，藥效往往與毒性反應同時出現。cF解救過早會降低療效，過晚則不能減少嚴重毒、副作用。因此，MTX的24 h時血藥濃度應<5×10 moL／L，48 h時<5×10 moL／L，72 h時<5×10 moL／L，中毒閾值濃度采用5×10 moL／L。臨床確定cF解救的劑量和時間應依據患者的MTX血藥濃度而定。

2.2.5 抗逆轉錄病毒藥物

在艾滋病(AIDS)患者中進行的研究表明，當非核苷類逆轉錄酶抑制劑依非韋侖的血漿藥物濃度<1 mg／L時，易導致抗病毒治療失敗；而血藥濃度>4 mg／L時，中樞神經系統不良反應幾率增加。雖然此類不良反應呈一過性和可逆性，多數情況下不必減量或調整用藥方案，但在血藥濃度較高(>8 mg/L)或不良反應持續存在時，建議將劑量調整為400 mg／d，或交替服用200 mg／d或400 mg／d。蛋白酶抑制劑(Pls)的出現給人獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染治療帶來了變革。但臨床試驗顯示，也在藥動學方面存在許多局限，包括口服生物利用度低、半衰期短、谷濃度(C_min)低以及需高劑量頻繁給藥等。大多數Pls會與血漿蛋白高度結合，使得進入感染組織的有效濃度降低。這些局限最終可能導致不適當的藥物濃度，從而允許殘余病毒復制以及形成耐藥性突變。另外，Pls是CYP 450和P２糖蛋白的底物，這可能導致較大的個體血藥濃度差異，同時增加藥物相互作用發生的可能性。由于Pls的治療目標濃度尚無定論，根據藥物作用模式和治療方案不同，目標濃度應有區別。對其它PIs無效患者，目標濃度可能高于首次應用患者。IC₉₅對確定目標濃度有重要指導價值；相反，其它抗逆轉錄病毒藥物的協同使用可適當降低目標濃度。目前對采用何種濃度(C_min或C_max)、何時采樣還沒有達成一致，但對濃度作適當的解釋有利于明確其臨床意義。

2.2.6 抗精神病藥物

典型及非典型抗精神病藥物對精神分裂癥的療效已得到確認。非典型藥物療效確切，不良反應較少，依從性好，適宜長期服用，但由于費用較高，典型藥物現仍占有相當市場份額。典型抗精神病藥物因其藥動學特點及有嚴重的不良反應，要求應用時采取個體化給藥方案。抗精神病藥物的TDM始于三環類抗抑郁藥(如丙瞇嗪、去甲替林等)，目前國內一些精神病專科醫院仍在對一些經典抗精神病藥物(如氯丙嗪、奮乃靜、氯氮平、舒必利和碳酸鋰等)進行TDMm。

2.2.7 中藥

隨著中藥的廣泛應用，有關其不良反應及毒、副作用的報道逐年增多。導致不良反應的中藥不僅有烏頭、蜈蚣和附子等毒性藥材，某些藥物如人參，如果長期服用、劑量過大，也會出現毒、副作用甚至致死。需進行TDM的中藥主要有以下幾種；1)本身具劇毒，如烏頭、砒石和雄黃等。2)劑量不易控制，如丹參、川芎、六神丸等。3)配伍后易與其它藥物發生相互作用，如烏頭與貝母合用會降低烏頭療效。4)用藥時間過長易引起蓄積中毒，如黃花夾竹桃長期使用會發生洋地黃樣蓄積中毒。常用的中藥TDM技術方法有：分光光度法、色譜法和微生物法等，但由于中藥成分比較復雜，絕大多數有效成分未明或干擾因素太多，缺乏體內微量定量分析方法，因此對中藥TDM的研究目前仍處于探索階段。

2.2.8 心血管藥物

強心苷類藥物地高辛，抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁和胺碘酮，β－受體阻斷劑普萘洛爾、美托洛爾和阿替洛爾等藥物，因有效濃度范圍小、易過量造成中毒而需監測。

3 常用檢測方法

TDM常用檢測方法有以下幾種：1)分光光度法。早在20世紀50年代末即采用，用于測定苯巴比妥和苯妥英鈉血濃度。這種方法需要的樣品量大，且靈敏度低、干擾因素多、專屬性不好，因此難以普及。2)色譜法(單用或與質譜聯用)。靈敏度高，選擇性強，可同時測定多種藥物及其代謝產物。不足之處是測定周期較長，測定分析技術較難掌握。色譜法包括氣相色譜法和高效液相色譜法，氣相色譜聯用質譜法具有更高的專一性和靈敏度，是目前最常應用的方法。3)免疫學方法，包括放射免疫法、均相酶免疫法及熒光偏振免疫法。免疫法分析周期短，自動化程度高，操作簡便，適用于急診和大量樣本的測定，發達國家實驗室通常采用此法，國內應用也漸增多。該方法的缺點是不能同時測定數種藥物，測定的品種限于常規測定品種，不能滿足對新藥進行研究的要求。4)毛細管電泳法。特點是高效分離、自動化、操作簡單、樣品量少、精確度高、分析速度快，不需要有機溶媒而僅需緩沖溶液，所用材料成本低。5)原子吸收法。操作簡單，可測定含有金屬離子的藥物如順鉑、碳酸鋰。6)微生物法。僅用于某些抗菌藥物的監測。

4 提高TDM質量的措施

準確、可靠的TDM測定結果是保證患者個體化治療的必要條件。除制訂并執行檢測操作規程、正確選擇測定方法、定期進行質控分析外，明確采血時間也是非常重要的。由于各種藥物的藥動學性質不同，用藥后達到穩態血藥濃度及穩態后出現峰、谷濃度的時間也各不相同，故為使測出的血藥濃度能真實反映藥物的峰、谷濃度，并能作為給藥方案調整的可靠依據，必須根據各種被監測藥物的藥動學性質、體內過程，規定其采血時間。例如，地高辛半衰期較長，約36 h，應按一定的劑量與給藥間隔連續服用8～10 d(5～6個半衰期)后，待血藥濃度達穩態，方可在某次服藥前采血。

5 TDM的發展方向

在臨床上，常有診斷相同、一般狀況類似，但使用同一藥物治療時獲得的療效卻相差甚遠，毒、副作用也不一樣的情況，即有明顯的個體差異。對此，用傳統藥動學、藥效學無法解釋。研究顯示，遺傳決定藥物的代謝轉化，個體及家系或各種族人群中的藥效學和藥動學存在差異，人們通過探討相關酶的特性提出了遺傳藥理學的概念。藥動學由藥物代謝酶決定，而藥效學則受藥物目標蛋白的控制。隨著TDM和遺傳藥理學的進一步發展，不僅能監測患者的藥物濃度是否在治療范圍，還可以前瞻性地用患者的特異性遺傳信息來監測藥物治療。將來，TDM最有可能是在選定的患者中聯合傳統模式和藥物遺傳學監測一起進行。患者的遺傳信息將以基因芯片的形式儲存和調用，從而有可能根據每個人特定的代謝、消除等基因型來選擇藥物并決定其劑量。當然，遺傳藥理學也并非如想象中的那樣萬能。首先，大部分藥物并不受基因多態性的影響；其次，缺乏快速、準確、經濟適用的基因分型方法；再次，許多生理、病理因素會影響結果的判斷。另外，仍有許多非遺傳因素會帶來差異。因此，僅僅依賴基因測定是不可行的。

將來的臨床藥物治療模式應以遺傳藥理學為導向，結合血藥濃度監測，以指導特定藥物對特定患者的合理使用。隨著進入個體化藥物治療時代，不僅能對某一特定患者給予最好的藥物，而且可在治療開始時就給予最有效和最安全的藥物劑量。

參考文獻

1 苗佳，梁德榮，治療藥物監測與個體化用藥[J]，現代臨床醫學，2007，33(增刊1)：76-78