淺談硝酸酯類藥物耐藥問題

賈　巖　孫繼華

硝酸酯類藥作為急性冠狀動脈綜合征（ACS）治療中最常用的緩解心絞痛一類藥物，安全有效性已經(jīng)得到廣泛臨床驗證，目前幾乎是臨床醫(yī)生每天使用的藥物，其中近年來大劑量硝酸異山梨酯在 ACS中的應(yīng)用為ACS治療提供更可靠的手段。因此，目前國內(nèi)外仍然不斷有新的硝酸酯劑型研制和問世。但是硝酸酯類藥物連續(xù)應(yīng)用或頻繁給藥時迅速發(fā)生耐藥。主要涉及到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)整和細(xì)胞內(nèi)硝酸甘油代謝障礙兩個方面。

有機(jī)硝酸酯是心血管領(lǐng)域中應(yīng)用較早和較廣泛的藥物，雖然治療心絞痛急性發(fā)作有效，但連續(xù)應(yīng)用24～72 h或頻繁給藥容易產(chǎn)生耐藥，近20多年來，心絞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血壓患者（EHD）應(yīng)用硝酸酯類藥物逐漸增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸異山梨醇酯（ISDN）、單硝酸異山梨醇酯（ISMN）連續(xù)應(yīng)用（靜脈輸注、口服或經(jīng)皮貼片）都有發(fā)生耐藥的報道，從而限制該藥物的臨床應(yīng)用，其發(fā)生耐藥的機(jī)制引起人們的重視。

1 硝酸酯類藥物在心肌缺血治療中的作用機(jī)制

1.1 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因，心肌缺血治療包括降低氧耗和增加氧供兩個方面。硝酸酯類藥物可同時降低氧耗并增加氧供。

1.1.1 降低氧耗量 ①擴(kuò)張靜脈，前負(fù)荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降； ②擴(kuò)張動脈，降低后負(fù)荷，氧耗量下降。

1.1.2 增加氧供的機(jī)制 ①擴(kuò)張冠狀動脈：改善冠狀動脈痙攣；擴(kuò)張偏心性病變血管；開放冠狀動脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動脈血流量；②減少靜脈回流：心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。

1.2硝酸酯耐藥機(jī)制 巰基耗竭學(xué)說^[1，3]needlmen等提出硝酸酯耐藥機(jī)制與血管內(nèi)膜巰基耗竭有關(guān)。認(rèn)為在TNG代謝向NO的生物轉(zhuǎn)化過程中需要巰基參與，在持續(xù)應(yīng)用TNG時血管組織的巰基逐漸消耗，導(dǎo)致向NO產(chǎn)生物團(tuán)轉(zhuǎn)化障礙，nitrate/NO的NO生成逐漸減少，甚至為零。此說曾得到多項離體實驗的支持，為廣大學(xué)者接受，視為“經(jīng)典理論”。

神經(jīng)激素激活學(xué)說^[1-2]臨床上證明，GHD或CHF患者在TNG持續(xù)靜脈輸注中，血漿兒茶酚胺（CA）、精氨酸加壓素（AVP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（Aldo）水平升高，血容量增加，認(rèn)為這些變化是壓力反向器的作用，激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所致。由于交感縮血管活性物質(zhì)的增加，反向調(diào)節(jié)TNG的效應(yīng)，從而參與TNG耐藥的發(fā)生。此種繼發(fā)性血管外因素引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)和血容量增加為假性耐藥機(jī)制；而血管自身內(nèi)在因素引起硝酸酯擴(kuò)血管效應(yīng)和抗心肌缺血效應(yīng)減弱為真性耐藥機(jī)制。

新學(xué)說-血管內(nèi)膜超氧陰離子 增加和內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)^[1，3]1995年Munzel等^[4]用TNG0.4μg/(kg?min)連續(xù)靜脈滴注3 d后，血管內(nèi)膜剝離的兔離體主動脈環(huán)對TNG的擴(kuò)血管效應(yīng)明顯減弱，與對照組比較為（45±6）%對(90±2)%（P＜0.05），同時發(fā)現(xiàn)TNG治療后血管組織水平是對照組的2倍，其耐藥現(xiàn)象能被清除劑脂質(zhì)超氧化物岐化酶（SOD）抑制。是NO的典型滅活物，它迅速地與nitrate/NO的NO結(jié)合,形成高度毒性的過氧亞硝酸鹽（peroxynitrite,ONOO）而使NO大量失活。

2 減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法

2.1 ACE抑制劑 卡托普利（Captopril）或依那普利（Enalapril），對抗AngⅡ的反向調(diào)節(jié)。2.2 氧自由基清除劑 維生素C、E等，清除以減少NO失活。

2.3 ET-1拮抗劑 BQ123、BQ152、BQ162，競爭性拮抗ET-1激活PKC^[5]。

2.4 PKC拮抗劑 Calphostin可以減輕由于PKC激活誘發(fā)血管對多種縮血管活性物質(zhì)的敏感性。

2.5 血管擴(kuò)張劑 肼苯噠嗪減少耐藥血管的，減輕心力衰竭、增加左室射血分?jǐn)?shù)和運動耐受量^[6]。

2.6 利尿劑 不能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)耐藥，但對穩(wěn)定型心絞痛有抗心絞痛效果，其機(jī)制不明^[7]。

口服：一日多次的藥物要偏時性服用（2次/d: 07:00～08:00,15:00～16:00最后一粒不晚于18:00）或采用1次/d長效制劑。靜脈：避免24 h持續(xù)用（危重例外）。貼膜：貼用每天不超過16 h。口含及噴霧：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產(chǎn)生。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Abrams J,Elkayam U,Thadani U et al. Comparison of Factors Associated With 30-Day Mortality After Coronary Artery Bypass Grafting in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus .Am J Cardiol,1998,81(1):3-14.

［2］ Munzel T,Heitzer T,Brockhoff C. Vascular Access Site Complications After Percutaneous Coronary Intervention With Abciximab in the Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications (EPIC) Trial . Am J Cardiol,1998，81(1):30-40.

［3］ Boesgaard S,Nielsen-Kudsk JE,Laursen JB et al. Comparison of Plasma Tissue Factor Levels in Unstable and Stable Angina Pectoris. Am J Cardiol,1998,81(1):21-29.

［4］ Munzel T,Sayegh H,Freeman RA, et al. Role of Reduced Lipoic Acid in the Redox Regulation of Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase (ALDH-2) Activity. J Clin nvest,1995,95(1):187-194.

［5］ Tamirisa P,Frislman WH,Kumar A. Etiology of nutritional rickets: geographic variations. Am Heart J,1995，130(3,pt1):501-504

［6］ Elkayam U,Canetti M,Wani OR， et al. Free Fatty Acid Kinetics and Oxidation in Congestive Heart Failure .Am J Cardiol,1998,81(1):44-48.

［7］ Parker JD,Panker JO. Safety and Efficacy of Closed-Loop Arbutamine Stress Echocardiography for Detection of Coronary Artery Disease .Am J Cardiol,1998,81（1）:41-43.