淺談硝酸酯類藥物耐藥問題

賈　巖　孫繼華

硝酸酯類藥作為急性冠狀動脈綜合征（ACS）治療中最常用的緩解心絞痛一類藥物，安全有效性已經得到廣泛臨床驗證，目前幾乎是臨床醫生每天使用的藥物，其中近年來大劑量硝酸異山梨酯在 ACS中的應用為ACS治療提供更可靠的手段。因此，目前國內外仍然不斷有新的硝酸酯劑型研制和問世。但是硝酸酯類藥物連續應用或頻繁給藥時迅速發生耐藥。主要涉及到神經內分泌系統調整和細胞內硝酸甘油代謝障礙兩個方面。

有機硝酸酯是心血管領域中應用較早和較廣泛的藥物，雖然治療心絞痛急性發作有效，但連續應用24～72 h或頻繁給藥容易產生耐藥，近20多年來，心絞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血壓患者（EHD）應用硝酸酯類藥物逐漸增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸異山梨醇酯（ISDN）、單硝酸異山梨醇酯（ISMN）連續應用（靜脈輸注、口服或經皮貼片）都有發生耐藥的報道，從而限制該藥物的臨床應用，其發生耐藥的機制引起人們的重視。

1 硝酸酯類藥物在心肌缺血治療中的作用機制

1.1 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因，心肌缺血治療包括降低氧耗和增加氧供兩個方面。硝酸酯類藥物可同時降低氧耗并增加氧供。

1.1.1 降低氧耗量 ①擴張靜脈，前負荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降； ②擴張動脈，降低后負荷，氧耗量下降。

1.1.2 增加氧供的機制 ①擴張冠狀動脈：改善冠狀動脈痙攣；擴張偏心性病變血管；開放冠狀動脈側支循環；顯著降低血管阻力，增加冠狀動脈血流量；②減少靜脈回流：心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。

1.2硝酸酯耐藥機制 巰基耗竭學說^[1，3]needlmen等提出硝酸酯耐藥機制與血管內膜巰基耗竭有關。認為在TNG代謝向NO的生物轉化過程中需要巰基參與，在持續應用TNG時血管組織的巰基逐漸消耗，導致向NO產生物團轉化障礙，nitrate/NO的NO生成逐漸減少，甚至為零。此說曾得到多項離體實驗的支持，為廣大學者接受，視為“經典理論”。

神經激素激活學說^[1-2]臨床上證明，GHD或CHF患者在TNG持續靜脈輸注中，血漿兒茶酚胺（CA）、精氨酸加壓素（AVP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（Aldo）水平升高，血容量增加，認為這些變化是壓力反向器的作用，激活神經內分泌系統所致。由于交感縮血管活性物質的增加，反向調節TNG的效應，從而參與TNG耐藥的發生。此種繼發性血管外因素引起神經內分泌系統反饋調節和血容量增加為假性耐藥機制；而血管自身內在因素引起硝酸酯擴血管效應和抗心肌缺血效應減弱為真性耐藥機制。

新學說-血管內膜超氧陰離子 增加和內皮素-1調節^[1，3]1995年Munzel等^[4]用TNG0.4μg/(kg?min)連續靜脈滴注3 d后，血管內膜剝離的兔離體主動脈環對TNG的擴血管效應明顯減弱，與對照組比較為（45±6）%對(90±2)%（P＜0.05），同時發現TNG治療后血管組織水平是對照組的2倍，其耐藥現象能被清除劑脂質超氧化物岐化酶（SOD）抑制。是NO的典型滅活物，它迅速地與nitrate/NO的NO結合,形成高度毒性的過氧亞硝酸鹽（peroxynitrite,ONOO）而使NO大量失活。

2 減少耐藥性的產生主要有以下方法

2.1 ACE抑制劑 卡托普利（Captopril）或依那普利（Enalapril），對抗AngⅡ的反向調節。2.2 氧自由基清除劑 維生素C、E等，清除以減少NO失活。

2.3 ET-1拮抗劑 BQ123、BQ152、BQ162，競爭性拮抗ET-1激活PKC^[5]。

2.4 PKC拮抗劑 Calphostin可以減輕由于PKC激活誘發血管對多種縮血管活性物質的敏感性。

2.5 血管擴張劑 肼苯噠嗪減少耐藥血管的，減輕心力衰竭、增加左室射血分數和運動耐受量^[6]。

2.6 利尿劑 不能預防或逆轉耐藥，但對穩定型心絞痛有抗心絞痛效果，其機制不明^[7]。

口服：一日多次的藥物要偏時性服用（2次/d: 07:00～08:00,15:00～16:00最后一粒不晚于18:00）或采用1次/d長效制劑。靜脈：避免24 h持續用（危重例外）。貼膜：貼用每天不超過16 h?？诤皣婌F：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產生。

參 考 文 獻

［1］ Abrams J,Elkayam U,Thadani U et al. Comparison of Factors Associated With 30-Day Mortality After Coronary Artery Bypass Grafting in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus .Am J Cardiol,1998,81(1):3-14.

［2］ Munzel T,Heitzer T,Brockhoff C. Vascular Access Site Complications After Percutaneous Coronary Intervention With Abciximab in the Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications (EPIC) Trial . Am J Cardiol,1998，81(1):30-40.

［3］ Boesgaard S,Nielsen-Kudsk JE,Laursen JB et al. Comparison of Plasma Tissue Factor Levels in Unstable and Stable Angina Pectoris. Am J Cardiol,1998,81(1):21-29.

［4］ Munzel T,Sayegh H,Freeman RA, et al. Role of Reduced Lipoic Acid in the Redox Regulation of Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase (ALDH-2) Activity. J Clin nvest,1995,95(1):187-194.

［5］ Tamirisa P,Frislman WH,Kumar A. Etiology of nutritional rickets: geographic variations. Am Heart J,1995，130(3,pt1):501-504

［6］ Elkayam U,Canetti M,Wani OR， et al. Free Fatty Acid Kinetics and Oxidation in Congestive Heart Failure .Am J Cardiol,1998,81(1):44-48.

［7］ Parker JD,Panker JO. Safety and Efficacy of Closed-Loop Arbutamine Stress Echocardiography for Detection of Coronary Artery Disease .Am J Cardiol,1998,81（1）:41-43.