阿德福韋酯膠囊與復方鱉甲軟肝片聯合治療早期乙肝肝硬化臨床觀察

黃文倫　梁麗珍

【摘要】 目的 探索阿德福韋酯膠囊與復方鱉甲軟肝片聯合治療早期乙肝肝硬化的療效。方法83例早期乙肝肝硬化患者隨機分為阿德福韋酯膠囊與復方鱉甲軟肝片聯合治療組及阿德福韋酯膠囊組，每月查肝功等生化指標，每3個月檢測乙肝兩對半定量(化學發光法)、HBV-DNA(熒光定量PCR法)，38例患者治療前及治療 12個月后行肝穿刺病理活組織檢查。結果 12個月后聯合治療組及阿德福韋酯膠囊組肝功能均明顯恢復，兩組比較差異無統計學意義；前者 HBeAg陰轉率、HBeAg/HBeAb血清轉換率均高于后者(χ²值分別為4．36與5．84，P均 <0．05)、HBV DNA陰轉更為顯著(χ²值為 34．56，P＜0．005)；聯合治療組肝組織炎性反應活動度、纖維化程度改善更明顯(t值分別為 3．30、2．75，P均 <0．05)。結論 阿德福韋酯膠囊與復方鱉甲軟肝片聯合治療組將抗乙肝病毒與抗肝纖聯合起來,在抗乙肝病毒、改善肝臟炎性反應及抗肝纖維化等方面均優于單用阿德福韋酯膠囊組，是治療早期乙肝肝硬化有效的聯合方案。

【關鍵詞】阿德福韋酯膠囊；復方鱉甲軟肝片；早期乙肝肝硬化; 抗乙肝病毒與抗肝纖聯合

阿德福韋酯膠囊是安全有效的新一代核苷類抗病毒藥物，其細胞內活性代謝產物 PMEApp是強力病毒抑制劑 ，在治療慢性乙型肝炎、肝硬化和肝移植方面取得良好效果，筆者將其與抗纖維化藥物復方鱉甲軟肝片聯合應用取得了更為理想的治療效果。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 參照第六版《傳染病學》早期乙肝肝硬化診斷標準。選擇2007年 2月 至2008年 10月廣東懷集縣人民醫院收治的門診及住院患者，均 HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)、HBV DNA(+)，ALT、AST及GGT水平高于正常值上限，血清白蛋白下降，A/G比例降低，經彩色B超或肝穿刺活組織病理學檢查診斷為肝硬化，近0.5年內未應用過干擾素、拉米呋啶、阿德福韋等抗病毒藥物，未合并 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染，無自身免疫性疾病及其他嚴重全身性疾病。治療組43例，其中男 32例，女11例，年齡 28～41歲，平均 32．5歲；病程 2 ～7年，平均 4．5年。對照組 40例，男 31例，女 9例，年齡25 ～43歲，平均 33．6歲；病程3．6 ～8．2年，平均 5．3年。兩組在性別、年齡、病程等方面具有可比性。

1．2 方法 治療組予阿德福韋酯膠囊(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產)10 mg，1次/d，口服，同時給予復方鱉甲軟肝片(內蒙古福瑞制藥有限公司生產)治療，4片/次，3次/d；對照組單用阿德福韋酯膠囊，暫以12個月為基本療程，其后根據患者依從性給予繼續治療或停藥觀察。治療前及治療中每3個月檢測HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb等乙肝肝兩對半定量(化學發光法)及HBV-DNA(熒光定量PCR法)，每月查肝功1次，并適當監測血常規及腎功等，注意觀察用藥后的不良反應。大部分病例(治療組35例、對照組 32例)基本療程前后行肝穿刺活組織病理學檢查，在彩色 B超引導下利用一次性穿刺活檢行 1 s快速肝穿刺，標本經 HE染色，網織染色及 Masson三色染色判斷肝纖維化程度采用 Ishak評分系統進行肝組織學評估。

1．3統計學方法 采用t檢驗及χ²檢驗。

2 結果

2．1 兩組治療前 ALT、AST、GGT、TBil比較差異無統計學意義 (P>0．05)，治療12個月后兩組生化指標均明顯改善，治療組t值分別為3．84、5．29、5．01，對照組t值分別為4．37、4．66、3．95，P均 <0．01，但兩組比較差異無統計學意義(P>0．05)。

2．2 治療組 HBeAg陰轉率、HBeAg/HBeAb血清轉換率、HBV DNA陰轉率均高于對照組，尤以 HBVDNA陰轉更為顯著(見表1)。

2．3 兩組肝組織炎性反應活動度、纖維化程度均改善以治療組為著(見表2)。

3 討論

早期乙肝肝硬化的治療 目標是持續抑制或終止乙型肝炎病毒的復制、抗肝纖維化、減少肝細胞損傷，阻止演變為肝硬化失代償期和原發性肝癌^[1]。近年來對早期乙肝肝硬化多采用抗病毒、促進肝細胞再生、免疫調節、抗肝纖維化等綜合療法，其關鍵是抗乙肝病毒和抗肝細胞纖維化治療。因阿德福韋酯膠囊耐藥變異出現晚，發生幾率低，耐藥變異株藥物敏感性降低不明顯，對HBV野生株及拉米夫定耐藥突變株都具有顯著抑制作用，10 mg/d長期使用耐受性好等優點，逐漸成為抗乙肝病毒治療的優勢一線藥物。肝纖維化是貫穿慢性肝炎和肝硬化各臨床階段的基本病理過程，復方鱉甲軟肝片具有明顯的抗纖維化作用^[2]，將二者聯合治療乙肝肝硬化獲得了更好的治療效果，治療 12個月后，聯合治療組 HBeAg陰轉率、HBeAg/HBeAb血清轉換率分別為44．19％、41．86％，明顯高于單用阿德福韋酯膠囊組(22．50％、17．50％)，P均 <0．05；治療組HBV-DNA陰轉率90．70％，對照組為 27．5％，P＜0．005，差異有統計學意義，說明聯用復方鱉甲軟肝片可明顯增強阿德福韋酯膠囊對 HBV DNA復制的抑制作用，對改善患者的病毒血癥有重要的臨床意義。阿德福韋酯在體內的代謝產物阿德福韋可以誘導內生性的 IFN，從而增加 NK細胞的活力并刺激機體的免疫反應，復方鱉甲軟肝片主要由鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、三七、紫河車、連翹、當歸、莪術、黨參、黃芪等中藥組成，軟堅散結、化瘀解毒、健脾益氣、養血柔肝、填精補髓，建扶正祛邪之功，二藥聯合應用取得了良好的抗乙肝病毒和抗肝纖維化的療效。復方鱉甲軟肝片能夠通過減少肝內組織 TIMPs的表達，進而增強 MMPs的生物活性 ，并從基因轉錄水平上誘導多種 MMPs的生成，達到降解過度沉積的ECM、達到軟化肝臟之目的；具有明顯抑制 HSC活化、增殖之功能；具有抑制與肝纖維化有關的細胞因子 TGF-B1等的作用^[3]，聯合治療組肝組織炎性反應活動度、纖維化程度改善更為顯著，阿德福韋酯抗乙肝病毒作用及對肝臟炎性反應的改善亦彌補了復方鱉甲軟肝片單純抗纖維化之不足，兩藥聯合治療早期乙肝肝硬化取得很好效果，值得臨床推廣使用。

參 考 文 獻

［1］ 姚光弼．展望慢性病毒性肝炎的治療．肝臟，2002,7(1)：62-65．

［2］ 龔啟明，肖家誠，周霞秋．復方鱉甲軟肝片治療 50例肝纖維化的臨床研究．臨床肝膽病雜志，2006,22(3)：196-198．

［3］ 趙景民，周光德，李文淑，等．復方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機制的實驗研究．解放軍醫學雜志，2004,29(7)：560-562．