鎮痛藥新制劑

隨著人口老齡化，慢性疼痛患者數不斷增加，全球疼痛治療藥市場也隨之穩步發展。據預測，該市場2010年將達330億美元，2012年增至406億美元。

開發鎮痛藥新制劑可滿足患者治療和提高生活質量的需要。近期在國外上市的鎮痛藥新制劑有速釋片、干混懸劑、軟膠囊劑、復方速溶片和復方緩釋片等口服制劑，口腔黏膜給藥制劑，靜脈注射液、無針釋藥系統和長效脂質體注射劑，透皮控釋貼片以及鼻腔給藥制劑等。

1 口服制劑

1.1 速釋片

強生藥物研究與開發公司的他噴他多(tapentadol)速釋片，用于緩解成人中度至嚴重急性疼痛。該藥系中樞作用的口服鎮痛新藥，通過激動μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再攝取兩種作用機制產生療效。劑量規格：他噴他多50、75和100m/片。

μ型阿片受體激動劑可結合并激活中樞神經系統中的μ型阿片受體，改變疼痛感覺、抑制疼痛在脊髓中的傳遞和控制腦疼痛接收區的活動。去甲腎上腺素再攝取抑制劑則可通過抑制去甲腎上腺素被再吸收進入神經細胞來增加腦內去甲腎上腺素的濃度。這兩類藥物均具有鎮痛作用。

他噴他多的藥理作用與曲馬多相似，但曲馬多是左、右旋異構體的消旋體，其激動μ型阿片受體和抑制去甲。腎上腺素再攝取作用分別來自曲馬多的不同異構體及代謝產物，而他噴他多激動μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再攝取的作用則來自同一分子構型，故鎮痛作用強于曲馬多。

1.2 干混懸劑

應用藥物研究公司的非甾體消炎藥雙氯芬酸鉀口服干混懸劑(商品名：Cambia)，用于治療成人有或無先兆的偏頭痛。劑量規格：雙氯芬酸鉀50mg/袋。

本品采用KPA公司的“動力緩沖技術(Dynamic Buffeting Technology)”制成，能快速緩解偏頭痛。在臨床研究中，Cambia不但能在15～30min內緩解偏頭痛發作，而且還可治療偏頭痛發作引起的畏光、恐響癥和惡心等癥狀。

1.3 軟膠囊劑

Xanodyne制藥公司的雙氯芬酸鉀液體填充的軟膠囊劑(商品名：Zipsor)，用于緩解成人輕至中度急性疼痛。劑量規格：雙氯芬酸鉀25m一粒。

本品是一具有多種獨特優點的藥品。兩項術后臨床研究以目前美國市售的最低劑量雙氯芬酸鉀(25mg)產品作為對照，顯示其安全、有效，耐受性通常很好。Zipsor是首個處方類非甾體消炎藥液體填充的軟膠囊制劑，同時也符合美國FDA目前推薦以最低有效劑量使用非甾體消炎藥的用藥指導原則。

1.4 復方速溶片

葛蘭素史克公司的復方舒馬坦，萘普生鈉85mg/500mg片(商品名：Treximet)，用于緊急治療成人有或無先兆的偏頭痛發作。本品是首個和迄今唯一一個偏頭痛治療用多靶的作用復方制劑。

Treximet獲準上市是基于對2900多例偏頭痛患者進行的兩項平行組、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究數據。這些關鍵研究顯示，復方舒馬坦，萘普生鈉片在2～4h解除偏頭痛的患者例數較單獨服用舒馬坦85mg、萘普生鈉500mg或安慰劑都顯著更多。重要的是，Treximet有效解除偏頭痛的作用可持續2～24h。此外，與安慰劑相比，本品還可解除偏頭痛引起的多種癥狀，如惡心和對光、聲的敏感等。

1.5 復方緩、控釋制劑

1.5.1 復方硫酸嗎啡/鹽酸納曲酮控釋膠囊

King制藥公司產品(商品名：Embeda)，用于治療中度至嚴重慢性疼痛。每粒劑量規格：硫酸嗎啡/鹽酸納曲酮20mg/0.8mg、30mg/1.2mg、50mg/2mg、60mg/2.4mg、80mg/3.2mg和100mg/4mg。本品為美國FDA首次批準的可降低與碾碎或咀嚼相關的藥物喜好和欣快感的長效阿片制劑。

本品采用King制藥公司的專利技術制成，膠囊內含硫酸嗎啡控釋小丸，內心為阿片受體拮抗劑鹽酸納曲酮。如直接吞服，硫酸嗎啡緩解疼痛，隨即釋出的鹽酸納曲酮不影響臨床療效；而咀嚼后服下，鹽酸納曲酮會與硫酸嗎啡一起被人體吸收，由此逆轉硫酸嗎啡的鎮痛作用。

1.5.2 復方鹽酸羥考酮/鹽酸納洛酮緩釋片

Mundipharma公司產品(商品名：Targin)，用于一日2次口服控制慢性嚴重疼痛且可顯著降低阿片類藥物引起的便秘。每片劑量規格：鹽酸羥考酮，鹽酸納洛酮10mg/5.45mg和20mg/10.9mg。

本品為由緩釋阿片激動劑鹽酸羥考酮和緩釋阿片拮抗劑鹽酸納洛酮組成的復方制劑。對1064例患者進行的Ⅲ期臨床研究表明，Targin緩解疼痛的療效與單一服用鹽酸羥考酮緩釋制劑相近，但可顯著降低阿片類藥物引起的便秘。Targin口服后可持續緩解疼痛達12h。

復方鹽酸羥考酮，鹽酸納洛酮緩釋片用于治療嚴重疼痛是一顯著進步。臨床治療嚴重疼痛必須保證不僅要以阿片類藥物控制疼痛，而且要使阿片類藥物引起的便秘發生率最小，后者與患者的生活質量息息相關。阿片類藥物通過占領腦和脊椎內的阿片受體來減少疼痛感覺。然而，阿片類藥物也會與腸道內的周圍阿片受體結合，干擾腸道運動。阿片類藥物還影響分泌，增加腸道水分吸收，干燥腸道內容物，進一步阻礙它們在腸道內的運輸，造成便秘。

Targin片劑內的鹽酸納洛酮成分的生物利用度非常低，僅作用于腸道壁的周圍阿片受體，可防止阿片類藥物與這些受體結合，顯著降低阿片類藥物引起便秘的危險，從而保持人體正常的排便功能。

2 口腔黏膜給藥制劑

BioDelivery科學國際公司和Meda公司的芬太尼口腔速溶膜劑(商品名：Onsolis)，用于治療已接受過和不能耐受阿片類藥物治療的≥18歲癌癥患者持續癌癥疼痛的銳痛。本品是首個采用該公司“生物溶蝕黏膜黏附(BioErodible MucoAdhesive)”專利釋藥技術制成的小型口腔內黏膜可溶膜。劑量規格：芬太尼200、400、600、800和1200μg/片。

本品在臨床研究中對300多例患者進行過服用超過9萬劑的評價。在用藥后數秒內，Onsolis即可黏附于口腔黏膜，幾分鐘內開始溶解，透黏膜釋放芬太尼，緩解阿片耐受性癌癥患者的銳痛。

3 注射劑

3.1 靜脈注射液

美國FDA已批準布洛芬靜脈注射液(商品名：Caldolor)，是首個治療疼痛和發熱的布洛芬靜脈注射制劑。劑量規格：布洛芬100mg/mL，4和8mL/瓶。

本品主要用于不能口服用藥的住院患者疼痛緩解和退熱。目前市售的減輕疼痛的注射劑僅有阿片類藥物嗎啡、哌替啶和非甾體消炎藥酮咯芬。阿片類藥物會造成鎮靜、惡心、嘔吐、認知損害和呼吸抑制。酮咯芬有增加消化道出血及胃腸道和腎并發癥的危險。盡管有這些不良反應，美國治療疼痛的注射劑市場2008年仍達約6.79億美元。

臨床研究顯示，布洛芬靜脈注射液對1400例住院患者減輕疼痛和退熱安全、有效。在Ⅲ期臨床研究中，Caldolor治療顯著減輕術后患者第一個24h內的疼痛強度，同時也顯著減少他們使用的嗎啡量。臨床研究還包括病危和非病危發熱患者，Caldolor較安慰劑顯著降低體溫。在這些臨床研究中，布洛芬靜脈注射液未出現嚴重不良反應。

3.2 單次治療用Synvisc-One

Genzyme公司的單次治療用Synvisc-One，可解除膝關節炎疼痛達6個月。Synvisc-One是目前歐洲批準的唯一一個單次注射用粘稠填補劑，可簡化骨關節炎治療，降低總醫療費用。

Synvisc系一在正常關節液內發現的彈性粘稠物質，適用于以非藥物保守治療和采用對乙酰氨基酚治療無效的膝關節炎疼痛。Synvisc目前已在歐洲和加拿大獲準用于治療膝和臀(歐洲還批準用于踝關節和肩關節等大關節)關節炎疼痛。但Synvisc治療需注射2mL 3次，每次注射間隔1wk，而Synvisc-One只需注射1次6mL即可。

在歐洲對253例患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示，26wk時，Synvisc-One緩解膝關節炎疼痛的療效顯著優于安慰劑，且安全性類于安慰劑。首次用藥6個月后再次注射Synvisc-One不會增加不良反應的發生率。

3.3 無針釋藥系統

Zogenix公司的舒馬坦無針釋藥系統(商品名：Sumavel DosePro)，用于治療有或無先兆的急性偏頭痛和束狀頭痛發作，10min內即可解除某些患者的偏頭痛。

曲坦類藥物是治療偏頭痛處方量最大的一類藥物，在美國的銷售額為33億美元。據美國國家頭痛基金會統計，美國急性偏頭痛患者數近3000萬例。對某些偏頭痛患者可采用片劑治療，但并非所有患者對口服藥物都感到滿意。偏頭痛突然發作、惡心或嘔吐的患者特別需要速效、非口服治療藥物。

美國FDA批準本品上市是基于Zogenix公司進行的SumavelDosePro無針釋藥系統的生物等效性、有用性和安全性數據。

3.4 長效脂質體注射劑

Pacira制藥公司的硫酸嗎啡長效脂質體注射劑(商品名：DepoDur)，用于緩解大矯形、腹部或盆腔等術后疼痛。腰椎硬膜外給藥，推薦最大劑量為10mg，應保持監控48h。劑量規格：硫酸嗎啡10mg/1mL、15mg/1.5mL和20mg/2mL。

本品是采用Pacira制藥公司的“儲庫泡沫(Depo Foam)”技術制成的新型硫酸嗎啡控釋制劑。對大矯形、腹部或盆腔等各種術后引起的中度至嚴重疼痛患者進行的臨床研究表明，DepoDur單劑注射可持續緩解術后疼痛長達48h，且留置的硬膜外導管使用不受限制和不會引起并發癥(神經危害或感染)，患者耐受性好。

4 透皮控釋貼片

第一三共公司的洛索洛芬鈉透皮貼片(商品名：Loxonin Tape)，用于消炎鎮痛。本品是日本批準的首個洛索洛芬鈉貼片，一日1次使用的消炎鎮痛作用較洛索洛芬鈉丸劑或散劑更強。劑量規格：洛索洛芬鈉50和100mg/貼。

洛索洛芬鈉屬前體藥物，口服后在體內代謝生成反式OH型藥物，后者有很好的消炎活性。洛索洛芬鈉透皮貼片對皮膚有很好的滲透性且可轉化為反式OH型活性代謝物，能使足夠的藥物積蓄在皮膚內。

5 鼻腔給藥制劑

Nycomed公司的芬太尼鼻腔噴霧劑(商品名：Instanyl)，用于治療已在接受阿片類藥物維持治療慢性疼痛的成人癌癥患者的銳痛。銳痛是指暫時性疼痛加劇，高達95％的癌癥患者會發生銳痛，其中2/3患者的銳痛未獲得適當控制，嚴重影響了患者的生活質量。

lnstanyl是首個治療銳痛快速有效的阿片類藥物鼻腔噴霧劑。臨床研究顯示，Instanyl治療銳痛有效，患者耐受性好。本品起效快，作用時間短，患者易使用其來控制疼痛發作，不良反應小。