新型脂糖肽類抗生素鹽酸特拉萬素

2009年9月，Theravance和AsteUas藥品兩公司共同開發(fā)的鹽酸特拉萬素(telavancinhydrochloride／Vibativ)獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染。鹽酸特拉萬素屬脂糖肽類抗生素，為萬古霉素(vancomyein)衍生物。本文簡要介紹該新藥的開發(fā)背景、研究數(shù)據(jù)、臨床地位和市場潛力。

1 客觀需求

近幾十年來，作為院內(nèi)獲得性感染的主要原因，金黃色葡萄球菌等具有潛在致死性的病原體對抗生素的耐藥現(xiàn)象漸趨常見。但目前臨床上僅有數(shù)種新抗生素即Pfizer公司的利奈唑烷(Iinezolid／Zyvox)、Cubist公司的達(dá)托霉素(daptomycin／Cubicin)和Wyeth制藥公司的替格環(huán)素(tigeeycline／Tygaeil)對此類耐藥菌有活性。因此，臨床對新型抗生素仍存在著迫切需求。

2 開發(fā)背景

萬古霉素是一個(gè)通過東方擬無枝酸菌發(fā)酵生產(chǎn)的糖肽類抗生素，20世紀(jì)50年代獲準(zhǔn)治療革蘭陽性菌感染，但因安全性問題且存在有效替代藥物，萬古霉素多年來的實(shí)際應(yīng)用十分有限。隨著對多種抗生素耐藥的細(xì)菌株、特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現(xiàn)，因萬古霉素對這些耐藥性菌株仍有活性，故臨床應(yīng)用逐漸廣泛。

然而，自20世紀(jì)80年代后期首次報(bào)道以來，對萬古霉素耐藥的革蘭陽性菌也已開始漸趨常見，由此促使制藥公司開發(fā)了萬古霉素及相關(guān)抗生素的各種半合成衍生物，以期改善這些母體化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。鹽酸特拉萬素正是在此背景下開發(fā)成功并獲得美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)萬古霉素衍生物。

3 藥物特性

鹽酸特拉萬素為萬古霉素的半合成衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)上以在萬古胺糖上接有一個(gè)疏水性側(cè)鏈為特征。與萬古霉素的作用機(jī)制相似，鹽酸特拉萬素也是通過干擾肽聚糖的聚合和交鏈而產(chǎn)生抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成作用的。鹽酸特拉萬素還能結(jié)合至細(xì)菌細(xì)胞膜上，由此破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的屏障功能。鹽酸特拉萬素在體外對革蘭陽性生物體、包括對其它抗生素耐藥的廣泛臨床分離株都具有迅速的濃度依賴性殺菌活性。

4 研究數(shù)據(jù)

鹽酸特拉萬素治療成人復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的有效性和安全性已在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中得到嚴(yán)格評價(jià)。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的受試者均為懷疑或已經(jīng)確認(rèn)MRSA是主要感染原因的復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染患者，它們都比較了鹽酸特拉萬素每24小時(shí)靜脈內(nèi)給藥1次10ms／ks和萬古霉素每12小時(shí)靜脈內(nèi)給藥1次1g治療7～14d的臨床作用。

兩項(xiàng)試驗(yàn)合計(jì)共有1794例患者接受了在研藥物的治療(稱為所有治療人群，ATE人群)，其中完全依從研究方案的有1410例患者(稱為可臨床評價(jià)人群，CE人群)；主要療效終點(diǎn)均為在研究期末隨訪就診時(shí)的ATE和CE人群的臨床治愈率。研究結(jié)果顯示，在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，鹽酸特拉萬素組的CE和ATE人群臨床治愈率分別為84.3％和72.5％，萬古霉素組的相應(yīng)指標(biāo)值分別是82.8％和71.6％；在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，鹽酸特拉萬素組的CE和ATE人群臨床治愈率分別為83.9％和74.7％。萬古霉素組的相應(yīng)指標(biāo)值分別是87.7％和74.0％。

在CE人群中，從579例患者的基線樣本中分離到MRSA。這些患者接受鹽酸特拉萬素和萬古霉素治療后的臨床治愈率分別為91％和86％。鹽酸特拉萬素和萬古霉素治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染、包括MRSA引起感染的療效相當(dāng)。

主要依據(jù)上述研究數(shù)據(jù)，鹽酸特拉萬素已獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療由下列革蘭陽性微生物的敏感分離株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染：金黃色葡萄球菌(包括對甲氧西林敏感和耐藥分離株)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)或糞腸球菌(僅限于對萬古霉素敏感分離株)。

5 臨床地位

在過去10年中，美國醫(yī)師已經(jīng)觀察到社區(qū)獲得性MRSA所致皮膚感染的流行。目前，無論在健康人還是住院患者中，大多數(shù)侵襲性皮膚感染都是由這些新MRSA株(通常為USA300克隆株)與院內(nèi)MRSA株引起的。對MRSA引起的皮膚及其它嚴(yán)重感染，臨床治療主要依賴萬古霉素，但該藥存在多種缺陷，包括需要靜脈內(nèi)給藥、產(chǎn)生殺菌作用的時(shí)間較長和會(huì)致細(xì)菌逐漸發(fā)展耐藥性等。過去10年中，美國FDA批準(zhǔn)用于MRSA引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的治療藥物只有利奈唑烷、達(dá)托霉素和替格環(huán)素三個(gè)抗生素。因此，鹽酸特拉萬素最近獲準(zhǔn)治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染、特別是MRSA引起的感染是具有積極的現(xiàn)實(shí)意義的。

鹽酸特拉萬素具有一些新的重要特性：第一，鹽酸特拉萬素對革蘭陽性菌有迅速、濃度依賴性的殺菌活性；第二，鹽酸特拉萬素的最高血清濃度較其對MRSA的最低抑制濃度高數(shù)個(gè)對數(shù)級，這對少數(shù)發(fā)展為菌血癥的復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染患者(占2％～5％)非常重要；第三，鹽酸特拉萬素具有雙重作用機(jī)制，細(xì)菌對其產(chǎn)生耐藥性的速度可能較慢，而臨床試驗(yàn)中確也沒有檢測到耐藥菌發(fā)展現(xiàn)象；第四，鹽酸特拉萬素不會(huì)在肺泡腔中被螯合，從而提示該藥亦可能對感染性肺炎治療有效。

兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的大型臨床試驗(yàn)比較了鹽酸特拉萬素和萬古霉素治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的作用，共同主要療效終點(diǎn)是鹽酸特拉萬素在每一試驗(yàn)CE人群中的療效不劣于萬古霉素及鹽酸特拉萬素在兩項(xiàng)試驗(yàn)MRSA感染ATE總?cè)巳褐械寞熜?yōu)于萬古霉素。試驗(yàn)結(jié)果顯示，研究達(dá)到了第一療效終點(diǎn)，但沒有達(dá)到第二療效終點(diǎn)。

醫(yī)師在使用鹽酸特拉萬素治療時(shí)還必須考慮一些安全性相關(guān)問題：1)鹽酸特拉萬素似會(huì)導(dǎo)致一小部分患者發(fā)生可逆性的腎功能損害；2)依據(jù)一小樣本亞組分析。鹽酸特拉萬素在嚴(yán)重腎功能不全患者中的療效有所降低；3)由于所有對復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的臨床試驗(yàn)都排除了疾病非常嚴(yán)重的(如伴壞死性筋膜炎)患者，故鹽酸特拉萬素治療可能危及生命感染的療效尚不清楚；4)因可能存在胎兒致畸性，所以鹽酸特拉萬素用于育齡婦女前應(yīng)先進(jìn)行妊娠試驗(yàn)；5)鹽酸特拉萬素僅被證實(shí)治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的療效不劣于現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)藥物萬古霉素，故其為醫(yī)師提供的是一種可以替代萬古霉素的臨床選擇而非一線用藥。當(dāng)然，由于金黃色葡萄球菌、特別是MRSA引起感染的日趨常見及其侵襲性和潛在致死性，加之現(xiàn)有MRSA感染治療藥物數(shù)又偏少，鹽酸特拉萬素的獲準(zhǔn)上市仍具有重要的臨床價(jià)值。

6 市場潛力

2008年，全球治療MRSA感染的藥物市場價(jià)值超過24.3億美元(在美國的銷售額為15.6億美元)，在過去3年的增長率高達(dá)68％。MRSA感染治療藥物市場上的主要抗生素是萬古霉素、利奈唑烷、達(dá)托霉素和替格環(huán)素，其中銷售額最高的為利奈唑烷(10.5億美元)，萬古霉素次之(8.38億美元)。

鹽酸特拉萬素屬脂糖肽類抗生素，最近已獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染、包括MRSA引起的感染。鹽酸特拉萬素也已在Ⅲ期試驗(yàn)中顯示，其治療院內(nèi)獲得性肺炎的療效亦不劣于現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物萬古霉素，并于2009年1月就該新用途向美國FDA提出了補(bǔ)充新藥申請。有關(guān)分析家們預(yù)測，鹽酸特拉萬素在2009年第4季度正式上市后的當(dāng)年銷售額為500萬美元。若鹽酸特拉萬素日后也獲準(zhǔn)治療院內(nèi)獲得性肺炎，則其至2013年的年銷售額可升至2億美元以上。