根據(jù)抗菌藥的特性選擇最佳抗菌方案

中國(guó)分類號(hào)：R453.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2010)03-0107-03

臨床上，面對(duì)感染患者特別是對(duì)危重感染、難治性感染不能滿足于選用一個(gè)有效的廣譜抗菌藥，而應(yīng)針對(duì)致病菌盡可能選擇較為理想的抗感染方案，這樣才能爭(zhēng)取到寶貴的治療和搶救時(shí)機(jī)。筆者體會(huì)，即選用針對(duì)致病菌具獨(dú)特抗菌活性、在感染部位的藥物濃度足夠高，對(duì)患者又是安全的品種，才能獲得滿意療效。那么如何確定這樣的所謂“理想”的抗感染方案呢?

1 獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)

通常從藥物的抗菌譜確定各品種獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)。例如，萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌，包括對(duì)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)和腸球菌具強(qiáng)大的抗菌活性，其作用優(yōu)于其他常用品種。國(guó)內(nèi)至今未出現(xiàn)確實(shí)耐萬(wàn)古霉素的葡萄球菌(VRSA)，故臨床上治療嚴(yán)重的葡萄球菌或腸球菌感染，包括MRSA、MRCNS所致的各種嚴(yán)重感染，萬(wàn)古霉索與去甲萬(wàn)古霉素應(yīng)列為首選藥。又如，利奈唑胺(linezolid)對(duì)包括耐萬(wàn)古霉素的葡萄球菌與腸球菌，以及MRSA、表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌在內(nèi)的各種革蘭陽(yáng)性菌均具良好抗菌作用，因此在理論上可用于這些細(xì)菌的嚴(yán)重感染。然而，臨床上MRSA、MRCNS等感染主要選用萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素，而不必用利奈唑胺。這樣，目前利奈唑胺主要用于耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(vRE)與對(duì)萬(wàn)古霉素中介金葡菌(VISA撼染，也可用于難以接受萬(wàn)古霉素類藥物的MRSA、MRCNS等嚴(yán)重感染。在常用的第三代頭孢菌素中，頭孢他啶對(duì)綠膿桿菌的作用最強(qiáng)，其次為頭孢哌酮；氨基糖苷類中以妥布霉素對(duì)綠膿桿菌的作用突出，其次為慶大霉素。因此，通常將頭孢他啶或(和)妥布霉素作為綠膿桿菌嚴(yán)重感染的治療方案；而對(duì)耐頭孢他定、耐慶大霉素的綠膿桿菌感染，可選用亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類或哌拉西林和三唑巴坦、頭孢哌酮和舒巴坦等β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑，或與異帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷鈍化酶品種的聯(lián)用。

必須強(qiáng)調(diào)的是，單純從藥物的抗菌譜有時(shí)并不能發(fā)現(xiàn)各品種獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)，而應(yīng)從作用類似的藥物的橫向比較中予以明確。如亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類雖然抗菌譜極廣，對(duì)需氧菌與厭氧菌、革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌均具強(qiáng)大抗菌作用，單從抗菌譜而言，該組藥物用于病原菌不明的感染，通常確實(shí)能奏效，但某些地區(qū)用得太多已造成某些細(xì)菌對(duì)碳青霉素烯類的耐藥率顯著增高。而第三、四代頭孢菌素、氟喹諾酮類、β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類、氧頭孢烯類具有類似抗菌譜，常可作為選用藥；某些老品種的聯(lián)合用藥方案如哌拉西林加慶大霉素或阿米卡星也能顯示一定的療效。深入分析可見，碳青霉烯類的獨(dú)特之處應(yīng)定位于對(duì)細(xì)菌所產(chǎn)的各種鈍化酶包括超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)非常穩(wěn)定，優(yōu)于現(xiàn)有的其他品種，故其主要用于產(chǎn)ESBLs革蘭陰性菌、多重耐藥陰性菌為主的嚴(yán)重感染、混合感染、院內(nèi)感染和免疫缺陷者感染，應(yīng)將這一最重要的特點(diǎn)用于臨床，既能確保療效，又能嚴(yán)格控制其適應(yīng)證，在臨床上保持持久的有效性。內(nèi)科醫(yī)師特別是感染科醫(yī)師對(duì)抗菌藥物的認(rèn)識(shí)應(yīng)力求達(dá)到這樣的水準(zhǔn)。

典型病例1：患者，男，72歲。因中上腹劇痛、惡心、嘔吐伴發(fā)熱半天來(lái)院急診。既往無(wú)消化性潰瘍及膽囊炎史，無(wú)類似發(fā)作史。查體：體溫38.2℃，神清、神萎。心、肺(一)。腹肌緊張，中上腹壓痛明顯，反跳痛(±)，移動(dòng)性濁音(一)，腎區(qū)叩痛(一)。血常規(guī)：白細(xì)胞13000／mm³，中性粒細(xì)胞84％。尿常規(guī)(一)，血淀粉酶明顯增高。腹部B超顯示胰腺明顯腫大，未見腹水。診斷為“急性胰腺炎”。予禁食、胃腸減壓；解痙止痛；靜滴胰酶抑制劑；頭孢噻肟抗感染；維持水、電解質(zhì)平衡等綜合治療后腹痛等癥狀似見緩解，無(wú)明顯惡心、嘔吐，但體溫未見明顯下降。病程2周時(shí)患者又出現(xiàn)高熱伴腹痛，疼痛呈持續(xù)性。查血常規(guī)：白細(xì)胞增高至18000-22000／mm³，中性粒細(xì)胞高達(dá)90％以上。B超顯示“胰腺膿腫”，雙腎未見明顯異常。先后二次手術(shù)，予胰腺膿腫切開并引流，腹腔引流液呈膿性。量多、達(dá)百毫升，且惡臭。選用頭孢他定2g，bid及阿米卡星0.3g，bid靜滴抗感染未見奏效。患者高熱39～40℃不退，神態(tài)萎靡，并出現(xiàn)手足濕冷、血壓下降。血中白細(xì)胞居高不降，血肌酐：115μmol／L，尿素氮：7.0mmol／L，肝功能基本正常。腹腔引流重復(fù)培養(yǎng)見陰溝腸桿菌，對(duì)青霉素類、頭孢菌素類(包括頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢曲松等)、氨曲南、慶大霉素、阿米卡星、氯霉素等多種抗菌藥耐藥，僅對(duì)環(huán)丙沙星中度敏感，亞胺培南高敏。血培養(yǎng)(一)。

患者感染加重并出現(xiàn)感染性休克，即予補(bǔ)充血容量，保持有效循環(huán)及水、電解質(zhì)平衡。考慮該患者有以下特點(diǎn)：1)老年男性。2)急性胰腺炎并發(fā)胰腺膿腫、感染性休克。3)膿液量多，且惡臭，培養(yǎng)見陰溝腸桿菌，對(duì)多種抗菌藥耐藥。對(duì)環(huán)丙沙星中度敏感，對(duì)亞胺培南高敏。

根據(jù)病史特點(diǎn)，以陰溝腸桿菌為主的嚴(yán)重腹腔感染診斷明確。因膿液具惡臭的特點(diǎn)，加上在腹腔消化系統(tǒng)，應(yīng)考慮到有厭氧菌參與的混合感染。藥敏試驗(yàn)顯示陰溝桿菌對(duì)多種三代頭孢菌素及氨曲南耐藥，故為產(chǎn)ESBL菌株為主所致的嚴(yán)重院內(nèi)需氧菌與厭氧菌混合感染。通常可選碳青霉烯類、β－內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑和頭霉素，嚴(yán)重病例當(dāng)然首選碳青霉烯類抗生素。亞胺培南抗菌譜極廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均具良好作用，對(duì)酶的穩(wěn)定性(包括ESBL)極高。靜滴1g，q8h后患者體溫趨下降，嚴(yán)重感染控制，第2天體溫繼續(xù)下降至38℃左右，一般情況逐漸好轉(zhuǎn)，引流物逐漸減少。10d后體溫趨正常。將減量至0.5gq8h維持，總療程20d，感染完全控制。一月后患者痊愈出院。事實(shí)證明，針對(duì)產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌與厭氧菌嚴(yán)重混合感染果斷地選用抗菌作用獨(dú)特的碳青霉烯類才獲得了寶貴的治療和搶救的時(shí)機(jī)。

2 感染部位藥物濃度足夠高且維持一定時(shí)間

抗菌藥的吸收、分布、代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)直接影響藥物在感染部位的濃度高低和決定抗菌殺菌的持續(xù)時(shí)間。大部分抗菌藥在血供豐富的組織及尿、漿膜腔中的濃度可達(dá)有效水平，故這些部位的細(xì)菌感染易于控制。但在血供差的組織或有生理屏障的部位，藥物濃度較低，如骨、腦脊液、前列腺、眼內(nèi)等。臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉哪些抗菌藥在感染部位可達(dá)有效水平，在選藥時(shí)必須考慮。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星等在骨組織中濃度較高，超過(guò)常見致病菌的抑菌濃度，因此金葡菌骨髓炎常選用克林霉素、林可霉素治療，綠膿桿菌骨髓炎可選用環(huán)丙沙星。氯霉素、磺胺藥(sD、SMZ、TMP)、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等容易透過(guò)血腦屏障，大部分青霉素類及頭孢菌素類藥物、美羅培南、環(huán)丙沙星、氨曲南、萬(wàn)古霉素類、磷霉素、阿米卡星等也較易透過(guò)血腦屏障，故結(jié)核性腦膜炎宜選用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺。隱球菌腦膜炎宜選用氟胞嘧啶、氟康唑等。氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素等藥物在前列腺組織中的濃度較高，臨床上遇前列腺感染可根據(jù)致病菌種類從中選用抗菌作用強(qiáng)的品種。針對(duì)全身用抗菌藥難人某些部位，必要時(shí)可慎重選擇抗菌藥直接在腦室內(nèi)、鞘內(nèi)或厚壁膿腔內(nèi)規(guī)范給藥。

典型病例2：患者，女，29歲。因“發(fā)熱伴頭痛12d，神志不清4d”入院。患者于12天前出現(xiàn)發(fā)熱，主要為凌晨時(shí)，最高體溫可達(dá)40.0℃，伴有頭痛、咳嗽，咳少量白色粘液痰。熱退后頭痛可緩解，無(wú)胸悶氣急，無(wú)惡心、嘔吐，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，擬“上呼吸道感染”。經(jīng)頭孢菌素、青霉素抗感染治療近10d，癥狀無(wú)明顯緩解。于5天前入外院住院治療，查血常規(guī)：WBC8400／mm³，N80％。予青霉素、頭孢曲松抗感染治療，甘露醇降低顱內(nèi)壓，患者頭痛反見加劇。行腰穿查CSF：WBC180×10⁶／L，多核55％，蛋白1.71g／L，糖1.61mmol／L，氯115mmol／L，涂片抗酸桿菌未檢出。OT試驗(yàn)(一)。考慮“結(jié)核性腦膜炎”可能。給予抗結(jié)核治療(具體不詳)。2天前患者出現(xiàn)神志不清，呼之不應(yīng)，故又調(diào)整藥物加強(qiáng)抗感染治療。胸部X線提示“兩肺粟粒性肺結(jié)核”可能大。經(jīng)會(huì)診，考慮“血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎”，逐轉(zhuǎn)入院。患者既往體質(zhì)一般。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、傷寒病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，預(yù)防接種史不詳。患者目前為孕30wk，G2P0。人院查體：T37℃P108次／分R15次／分BP14.7／9.3kPa。發(fā)育營(yíng)養(yǎng)一般，神志欠清，煩躁，能簡(jiǎn)單對(duì)答，自主體位。全身皮膚粘膜無(wú)黃染、無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑或皮疹。未觸及腫大淺表淋巴結(jié)。鞏膜無(wú)黃染，雙瞳孔等大、等圓，對(duì)光反射遲鈍。無(wú)發(fā)紺，舌居中，咽無(wú)充血，扁桃體不大。頸抵抗，氣管居中，甲狀腺不大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音或胸膜摩擦音。心界不大。心率108次／分，律齊，未聞及病理性雜音，P2=A2。腹壁柔軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，未觸及包塊，移動(dòng)性濁音(一)。下肢無(wú)水腫。腹壁反射、肌腱反射均可引出。雙側(cè)病理反射均未引出。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷基本確定。而腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)稍增，低糖、低氯，蛋白高達(dá)1g／L以上；一般抗感染治療無(wú)效；同時(shí)有“粟粒性肺結(jié)核”等特點(diǎn)，已符合“結(jié)核性腦膜炎”可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

面臨的治療問(wèn)題主要有：1)如何選擇能順利透過(guò)血腦屏障的抗結(jié)核藥；2)應(yīng)選擇孕婦安全的抗結(jié)核藥品種。經(jīng)過(guò)認(rèn)真考慮采用了異菸肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)四聯(lián)方案。這4個(gè)品種不僅在腦脊液中均可達(dá)有效水平，而且H、R、z屬孕婦c類抗菌藥，E為B類抗菌藥，都可安全用于孕婦。事實(shí)上該患者經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核和短時(shí)間適量甘露醇降顱壓等治療后奏效，神態(tài)逐漸變清、頸強(qiáng)緩解，隨訪胸片粟粒結(jié)核病灶趨吸收，繼續(xù)用藥使療程至少達(dá)18個(gè)月。

3 對(duì)患者安全

依據(jù)對(duì)致病菌具獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)和藥物在感染部位達(dá)足夠高濃度且維持一定時(shí)間的要求，對(duì)患者也許可選用一些抗菌藥，但應(yīng)盡量選擇對(duì)患者毒副作用小的品種。例如：治療多重耐藥的革蘭陰性桿菌敗血癥，可選用亞胺培南等碳青霉烯類抗生素。但患者若是老年人、腎功能不全者或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患史者，則應(yīng)選用該組藥物中引起抽筋等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低的品種如美羅培南、比阿培南或帕尼培南。

對(duì)處于特殊生理與病理狀況的患者如老年人、嬰幼兒、孕婦、肝功能或腎功能不全的患者更應(yīng)講究選用品種的安全性。

腎功能不全者宜選用的抗菌藥可根據(jù)致病菌的種類，盡量選擇對(duì)腎臟無(wú)明顯毒性，且主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，或在體內(nèi)代謝，或經(jīng)腎與肝臟雙途徑排泄的品種，主要包括紅霉素、利福平、多西環(huán)素、氨基青霉素、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、哌拉西林，三唑巴坦、環(huán)丙沙星、甲硝唑、伊曲康唑、異菸肼、乙胺丁醇等。這些藥物在患者腎功能輕度損害時(shí)，仍可給常規(guī)劑量；當(dāng)屬中度以上損害時(shí)劑量略減少或延長(zhǎng)間期。其次可選用無(wú)明顯腎毒性或具輕度腎毒性，主要經(jīng)腎排泄的品種，主要包括青霉素、頭孢唑啉、頭孢呋新、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢舭肟、頭孢西丁、亞胺培南、美羅培南、氨曲南、克拉霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、SMZ、TMP、氟康唑等。通常根據(jù)腎功能損害程度適當(dāng)調(diào)整劑量。而氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素類、四環(huán)素、氟胞嘧啶等藥物都具明顯的腎毒性，且主要經(jīng)腎臟排泄，故腎功能不全者通常避免選用。當(dāng)適應(yīng)證明確必須選用時(shí)，應(yīng)按腎功能損害程度嚴(yán)格調(diào)整劑量，有條件的可作血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)行個(gè)體化給藥。

肝功能減退者應(yīng)避免使用具肝毒性、或主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄、在肝內(nèi)代謝比例高、血藥濃度顯著增高的抗-菌藥。肝損者應(yīng)避免使用的藥物包括四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、磺胺藥等。而林可霉素、培氟沙星、異煙肼等可減量慎用。能以正常劑量用于肝功能減退者的藥物有主要經(jīng)腎排泄或在肝內(nèi)代謝比例低的品種，如青霉素與個(gè)別頭孢菌素類(頭孢唑啉、頭孢他定)、氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素類、多粘菌素，某些氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等)與磷霉素等。嚴(yán)重肝病患者使用經(jīng)肝膽排泄比例較高的頭孢菌素(頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟)、廣譜青霉素類、紅霉素、克林霉素、甲硝唑和對(duì)肝臟有一定影響的氟胞嘧啶、伊曲康唑時(shí)，其劑量應(yīng)減少慎用。肝、腎功能同時(shí)減退者在應(yīng)用青霉素和頭孢菌素類時(shí)也應(yīng)予減量。

老年人細(xì)菌感染宜選用殺菌劑，但盡量避免毒性明顯的藥物。常用青霉素類、頭孢菌素類等β－內(nèi)酰胺類。新生兒通常宜選用安全有效的殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素等。孕婦發(fā)生任何感染需用抗菌藥時(shí)，必須考慮對(duì)母體和胎兒的影響，青霉素類、頭孢菌素類、青霉素／β－內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、兩性霉素B、特比萘芬、利福布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因等對(duì)孕婦和胎兒未見危險(xiǎn)性，屬最安全的品種。亞胺培南、氯霉素、克拉霉素、萬(wàn)古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺TMP、氟喹諾酮類、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、異菸肼、吡嗪酰胺類等也可均衡利弊選用。

當(dāng)然從以上三方面選擇最佳抗菌方案可達(dá)到“有效”、“安全”的要求，若以此進(jìn)一步選擇“經(jīng)濟(jì)”、“適當(dāng)”的方案則能全面符合WHO提出的藥物合理應(yīng)用的原則。