加強抗菌藥物的應用管理

中國分類號：R453.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2010)03-0105-03

近年來，圍繞著合理用藥，衛生部以抗菌藥物為重點連續出臺了一系列文件和管理措施。2004年8月，衛生部、國家中醫藥管理局與總后衛生部聯合頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則》(以下簡稱《指導原則》)，這一文件全面規范了抗菌藥物臨床應用的原則和醫師臨床藥物治療的行為，這對發揮醫務人員的作用，建立抗菌藥物臨床用藥技術干預和行政干預體系，促進合理用藥，保護患者權益起到了強有力的規范、引導作用。此后，不少省、市衛生行政管理部門為貫徹落實《指導原則》，結合當地實際又制定了“實施細則”。加上衛生部建立和加強了全國細菌耐藥監測網；通過“抗菌藥物臨床應用監測中心”嚴格考核醫療機構；組織專家編寫了“抗菌藥物臨床合理應用”教材，對醫藥人員進行系統的專業培訓；將合理應用抗菌藥列入醫療質量常規管理的軌道，使不少地區和醫院使用抗菌藥物的費用占藥物總費用的比例下降，取得了可喜的成效。

然而，合理用藥并非一朝一夕可從根本上改觀，我們國家大、各地和各級醫療機構的情況和條件差別明顯，在貫徹落實《指導原則》上不可避免地會存在一些難點。2008年衛生部辦公廳針對這些問題下發了“48號通知”，要求各地加強管理。一年來，經了解、調查情況和聽取建議與意見，根據2008年全國抗菌藥物臨床應用監測和細菌耐藥監測結果，2009年3月又頒布了關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的“38號通知”，提出更為具體和切合實際的管理措施，以繼續推進抗菌藥物的合理應用。

為便于醫療機構和醫務人員學習、貫徹落實“38號通知”，本文提出以下認識供參考。

1 以嚴格控制I類切口手術預防用藥為重點，進一步加強圍手術期抗菌藥物預防應用的管理

在《指導原則》中，對外科手術預防用藥已作了原則規定，即清潔手術“通常不需預防用抗菌藥物”，有4種適應證可考慮預防用藥：1)手術范圍大、時間長、污染機會增加；2)手術涉及重要臟器，一旦發生感染將造成嚴重后果者；3)異物植入手術；4)高齡或免疫缺陷者等高危人群。而對于清潔一污染手術和污染手術均“需預防用抗菌藥物”。同時，《指導原則》對預防用藥的選擇、給藥時間及方法都作了具體規定。

在貫徹落實中，最為突出的難點是清潔手術(I類切口)預防用藥較難規范到位。不少醫院沒有按上述4條適應證嚴格掌握用藥指征，仍有90％以上的手術預防使用抗菌藥物，且使用的品種、用藥時間及方法存在諸多不當。

為此“38號通知”強調“加強圍手術期抗菌藥物預防性應用的管理，改變過度依賴抗菌藥物預防手術感染的狀況”。且規定對具有預防使用抗菌藥物指征的手術參照《常見手術預防用抗菌藥物表》選用藥物。顯而易見，表中所列的以I類切口為主的手術其術后切口感染的致病菌主要為金葡菌，所以基本上選擇抗金葡菌作用較強的第一代頭孢菌素。其中涉及重要臟器的手術，如顱腦、周圍血管、胸外、心臟大血管、泌尿外科、婦科等手術及應用人工植入物的骨科手術，其手術大、時間長、致病菌中革蘭陰性桿菌比例增加，因此第二代頭孢菌素也列為選用藥；個別的手術(顱腦、胸外、骨科、婦科手術)還包括頭孢曲松等第三代頭孢菌素。而屬清潔一污染手術和污染手術的結腸、直腸、肝膽系例手術，其術后感染的致病菌中革蘭陰性桿菌比例更高，因此第二代頭孢菌素和某些第三代頭孢菌素列為選用藥。此外，凡有厭氧菌參與感染可能的一些手術，主要有闌尾、結腸、直腸手術。涉及陰道的婦科手術及經口咽部粘膜切口的大手術均加用甲硝唑。因環丙沙星對大部分泌尿外科手術感染的致病菌具良好作用，頭孢哌酮在肝膽系統和腸道中藥物濃度高，故分別列為相應手術預防感染的選用藥?？傊?，這些藥物的選擇均有充分的科學依據。

“38號通知”又強調“重點加強I類切口手術預防使用抗菌藥物的管理和控制”，重申I類切口手術預防使用抗菌藥物的原則，而“確需使用時，要嚴格掌握適應證、藥物選擇、用藥起始與持續時間”。某些臨床醫師至今對無預防用藥適應證的1類切口手術仍隨意使用抗菌藥，這非但浪費了藥物，增加了不良反應，加快了細菌耐藥性產生，而且手術后的感染率和耐藥菌所占比例會增高，這已有循證醫學的資料所證實。至于用藥起始時間規定在術前0.5～2h內，其原因在于術后感染率可控制在0.6％的低比例。而在術前2～24h、術后3～24h或術中(手術開始0～3h)給藥的感染率分別為3.8％、3.3％和1.4％，均顯著高于術前0.5～2h內給藥的比例。規定“總預防用藥一般不超過24h，個別情況可延長至48h”是鑒于手術后的吸收熱通常表現發熱在72h內，38.5℃以下。一旦發熱超過72h，體溫超過38.5℃，往往考慮已發生了術后感染，那時應開始治療性使用抗菌藥物。

臨床上遇到的病情千變萬化，“38號通知”有全面的考慮。如患者對β－內酰胺類抗生素過敏，針對可能發生的葡萄球菌、鏈球菌感染可選用克林霉素；預防革蘭陰性桿菌感染可選用氨曲南，必要時可聯合用藥。對于耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)檢出率高的醫療機構，如進行人T材料植入術時，可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預防感染?！?8號通知”實事求是地注明“可以根據臨床實際需要，合理使用其他抗菌藥物”，這給臨床選用藥物留有相當寬松的余地。

2 嚴格控制氟喹諾酮類藥物的臨床應用

氟喹諾酮類藥物作為化學合成抗菌藥，其抗菌譜廣，屬殺菌劑，組織分布好，對多種細菌和胞內病原如支原體、衣原體、沙門菌屬、軍團菌、弓形體、分枝桿菌屬等具良好抗菌作用，且價廉，使用方便，是臨床上具較高實用價值的廣譜抗菌藥?！吨笇г瓌t》第三部分專列一節闡述，注明其適應證包括泌尿、生殖系統感染，傷寒沙門菌感染，志賀菌屬腸道感染，腹腔、膽道及盆腔感染，甲氧西林敏感葡萄球菌感染及與其它藥物聯合應用于治療耐藥結核分枝桿菌、其他分枝桿菌感染的二線用藥等七項。然而，國內臨床隨意使用氟喹諾酮類相當普遍，農用獸用也相當廣泛，以至各地細菌耐藥監測的結果顯示，大腸桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率已高達60％以上。為了保護這類抗菌藥物的治療價值，“38號通知”不得不規定“醫療機構要進一步加強氟喹諾酮類藥物應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數量”。并明確規定，作為經驗性治療“可用于腸道感染、社區獲得性呼吸道感染和社區獲得性泌尿系統感染”。除了上述三類感染，“其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現參照致病菌藥敏試驗結果或本地區細菌耐藥監測結果選用該藥物”；同時強調：“應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥”，即臨床上要有充分依據反映致病菌對氟喹諾酮類敏感時才可選用之。這些足以看出“38號通知”對氟喹諾酮類嚴格管理的程度，醫務人員應從中理解“矯枉過正”的含義。

在我國，氟喹諾酮類幾乎是一有新品種就生產或引進一個，其實該類藥物均具明顯的交叉耐藥性。除了左氧氟沙星、莫西沙星等較新品種具一定獨特的藥理特點外，其余大多數所謂新品種并無重要突破，有的價格明顯偏高，有的存在明顯的不良反應，因此，醫院應按“38號通知”的要求，控制該類藥物應用的品種和數量，并“對已有嚴重不良反應報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關注安全性問題”。

3 嚴格執行抗菌藥物分級管理制度

抗菌藥物分組管理是全世界藥事管理總結出的成功經驗。過去，國內醫院不分大小和級別，醫生也不分年資與專業技術職務的高低，隨意選用抗菌藥。而《指導原則》已原則要求“將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用與特殊使用三類進行分級管理”。有的省、市結合當地實際在“實施細則”中對三類藥物的具體品種作了規定，可是在具體實施時卻遇到不少困難與阻力。這次“38號通知”根據抗菌藥物臨床應用監測情況，將第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、多肽與其他抗菌藥物及抗(深部)真菌藥四組明確列為“特殊使用”一類藥物來管理，并強調“醫療機構可根據本機構具體情況增加”特殊使用“類抗菌藥物品種”，而不是減少其中的品種。

為什么上述四組抗菌藥物被列為“特殊使用”一類藥，且規定由“藥事管理委員會認定、具有抗感染臨床經驗的感染或相關專業專家會診同意，由具有高級々業技術職務任職資格的醫師開具處方后方可使用”呢?大致原因有：1)大部分品種對某些多重耐藥菌所致感染具良好作用，若廣泛使用可能導致細菌耐藥，必須由高級職稱的醫師把關，謹慎選用；2)品種較新，對其了解不夠，在擴大臨床應用中可能出現突出的不良反應。如碳青霉烯類某些品種會出現抽搐、癲癇樣發作等嚴重的中樞神經系統不良反應，萬古霉素和去甲萬古霉素具明確的腎毒性；3)價格昂貴。

考慮到臨床搶救危重感染的需要，“38號通知”作了靈活的規定，“緊急情況下未經會診同意或需越級使用時，處方量不得超過1日用量”，但要“做好相關病歷記錄”。

4 加強臨床微生物檢測與細菌耐藥監測工作，建立抗菌藥物臨床應用預警機制

提高合理應用抗菌藥物水準的關鍵是盡量提高明確致病菌的比例或判斷最可能致病菌的比例。目前，國內臨床上僅對10％～20％的感染患者作了病原檢查，可以推測大部分的感染其致病原不明，怎么能達到針對性選擇有效抗菌藥物的目標?而盲目選藥對危重感染和難治性感染患者來說，極易喪失寶貴的搶救和治療時機。因此《指導原則》要求“三級醫院必須建立符合標準的臨床微生物實驗室”，“二級醫院應創造和逐步完善條件，也應建立臨床微生物實驗室”，并對實驗室工作要求作了具體規定?！氨M早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物”被明確列為“抗菌藥物治療性應用的基本原則”?！?8號通知”重申了《指導原則》中的這些規定，進一步要求“三級醫院要建立正規的臨床微生物實驗室，提高病原學診斷水平，定期分析報告本機構細菌耐藥情況”，“要根據全國和本地區細菌耐藥監測結果，結合本機構實際情況，建立、完善抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥預警機制，并采取相應的干預措施”。十分明確地規定根據細菌耐藥率的高低決定干預的強度，即主要目標細菌耐藥率超過30％的抗菌藥物，應及時將信息通報給醫務人員；耐藥率超過40％的抗菌藥物，應慎重作經驗用藥；耐藥率超過50％的抗菌藥物應參照藥敏試驗結果才可選用；耐藥率超過70％的抗菌藥物，應暫停應用于相應的感染。這些規定不僅便于醫院操作，而且將有力地引導醫院臨床微生物實驗室充分發揮在合理應用抗菌藥物中作用，促使臨床醫師重視細菌耐藥監測信息和病原診斷，使合理用藥建立在扎實的耐藥監測和正確病原診斷的基礎上。