胃癌治療新藥替吉奧鉀研究進展

替吉奧鉀即S-1，由日本大鵬藥品工業公司開發，1999年在日本首次獲得批準，用于治療胃癌，商品名為TS-1。替吉奧鉀實是抗腫瘤藥替加氟(tegafur)的一種改進型制劑，內除替加氟這一活性成分外還含有兩種用來調節替加氟生物效應的物質吉美司特(gimestat，亦稱gimeracil，化學名為5-氯-2，4-二羥基吡啶，代號CDHP)和奧替托西鉀(oteracil potassmm，化學名為1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-1，3，5-三嗪6-羧酸鉀，代號OXO)，三種物質按序以1：0.4：l的摩爾比組成復方制劑。替吉奧鉀為膠囊劑，劑量規格有以替加氟劑量計的20和25mg/膠囊兩種，標準給藥方案是每6周為一療程，其中前4wk每日2次、每次口服40～60mg(具體依患者的體表面積決定：＜1.25m²服用40mg；1.25～1.5m²服用50mg；≥1.5m²服用60mg)，而后停藥2wk。替吉奧鉀目前已在日本成為進展期胃癌治療和早期胃癌術后輔助治療的最常用藥物。本文就該藥的組方依據及臨床研究進展作一概述。

1 藥學特性

替吉奧鉀所含活性成分是替加氟，后者為抗腫瘤藥氟尿嘧啶(fluorouracil)的一種口服前體藥物。氟尿嘧啶最早于1957年在日本上市，由于對胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤和乳腺癌等具有良好活性，故至今仍在臨床上得到廣泛應用。不過，氟尿嘧啶單藥治療上述腫瘤患者的響應率僅在10％～30％間，同時毒性也較大且呈劑量方案依賴性。例如，骨髓毒性是氟尿嘧啶快速推注給藥的主要副反應，而手一足綜合征、口炎和神經、心臟毒性則與氟尿嘧啶連續輸注方案相關。氟尿嘧啶的其它不良反應還有惡心、嘔吐、腹瀉、脫發和皮炎等。為提高氟尿嘧啶的抗腫瘤效力并降低其毒、副反應，科學家們隨后又相繼開發出替加氟等一些氟尿嘧啶相關改進型產品。其中替加氟屬氟尿嘧啶前體藥物，口服吸收后可經肝微粒體細胞色素P450酶系作用而轉化為氟尿嘧啶。所以，替加氟的抗腫瘤作用機制與氟尿嘧啶相同?動物實驗數據表明，替加氟的毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，但化療指數卻提高了1倍。替加氟沒有嚴重的骨髓抑制不良反應，對免疫系統的影響亦較輕微。

但替加氟所產生的氟尿嘧啶在體內極不穩定，易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解(達85％以上)而失活。由于二氫嘧啶脫氫酶的活性及其mRNA數量存在明顯的個體差異，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者間的變化幅度高達77％，直接影響了它的抗腫瘤療效和臨床適用性。替吉奧鉀中所含吉美司特是一種強力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較尿嘧啶(uracil)高約200倍，故能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物作用時間而提高替加氟的抗腫瘤效力，同時降低患者對替加氟治療的個體差異程度。替吉奧鉀中加入奧替拉西鉀的目的則在于借助其口服后能選擇性地分布在胃腸道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此預防氟尿嘧啶磷酸化相關胃腸道毒性。

替吉奧鉀的設計思想在隨后進行的一項對大鼠結腸癌植入模型連續口服給藥4wk的實驗中得到了證實。該試驗結果顯示，替吉奧鉀的抗腫瘤活性優于替加氟和優福定(UFT，即替加氟和尿嘧啶以1：2.24的重量比組成的一種制劑)，且副反應如口炎、脫發和體重下降等的發生率亦更低。對進展期腫瘤患者進行的人體藥動學研究也指出，替吉奧鉀以標準劑量方案口服后能夠產生長時間的高氟尿嘧啶血濃度，使氟尿嘧啶的半衰期及其血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)至少較以往文獻報道的等毒性劑量優福定高10倍，實際作用模式與靜脈內連續輸注氟尿嘧啶十分相似。替吉奧鉀在這些腫瘤患者中的劑量限制性毒性是腹瀉，其它副反應通常輕微。

2 臨床研究

2.1 早期胃癌術后輔助治療

一項代號為ACTS-GC研究的重要臨床試驗證實了替吉奧鉀在早期胃癌術后輔助治療中的作用和價值。該研究屬大型Ⅲ期試驗，共包括在2001年10月至2004年12月間入選的1 059例已經治愈性胃癌切除術并行較廣泛(D₂級)淋巴結清掃的日本Ⅱ/Ⅲ級胃癌術后患者。ACTS-GC研究在日本100多個臨床中心進行，入選患者均經隨機指定分別口服標準劑量方案的替吉奧鉀(術后第42天內開始服藥)或安慰劑治療12個月。研究的主要終點是總存活率；次要終點包括無腫瘤復發存活率和安全性等。依據2006年6月(距最后1例患者入選后1年)對全部1 059例患者進行的第1次期中療效分析數據，鑒于ACTS-GC研究已達到主要和次要療效終點，故經該研究的獨立數據和安全性監察委員會建議，研究者提早終止了這一研究。

對隨訪數據的分析顯示，替吉奧鉀輔助治療和單純手術兩組患者的3年總存活率分別為80.1％和70.1％，死亡風險比等于0.68(P=0.003)。即：替吉奧鉀輔助治療能夠降低早期胃癌術后患者32％的死亡風險，這是早期胃癌治療領域近50年來取得的最重要進步之一。ACTS-GC研究還顯示，替吉奧鉀輔助治療組患者的腫瘤復發風險減少38％(P＜0.000 1)，3年無腫瘤復發存活率提高20％(72.2％，單純手術組為60.1％，P=0.000 1)。替吉奧鉀輔助治療的最常見3～4級副反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲缺乏和血液系統毒性，但這些副反應的發生率均≤6％，患者耐受性通常很好。替吉奧鉀具有用作伴行D₂級淋巴結清掃的早期胃癌術后患者標準輔助治療藥物的潛力。

2.2 進展期或復發性胃癌一線治療

2.2.1 單藥治療

日本是主要依據兩項關鍵性的Ⅱb期臨床試驗數據而批準替吉奧鉀治療進展期或復發性胃癌的。這兩項研究共包括101例既往未接受過化療的進展期胃癌患者，他們經接受標準劑量方案的替吉奧鉀口服治療，結果經合并分析顯示，總響應率為44.6％，中值存活時間是224d，1年存活率達37％。就客觀響應率看，替吉奧鉀的療效優于其它已獲準治療胃癌藥物而與氟尿嘧啶聯合順鉑(eisplatin)等聯合化療方案相當。替吉奧鉀在Ⅱ期試驗中的總副反應發生率為74.3％，但嚴重程度≥3級的副反應發生率只有14.9％。替吉奧鉀治療的主要副反應是骨髓抑制和胃腸道癥狀，其中血液系統毒性似較優福定等口服氟代嘧啶類似物更高一些。

替吉奧鉀治療進展期胃癌的療效和安全性也已得到一項總計包括4 177例患者的日本上市后研究的確認。該研究發現，替吉奧鉀治療的總和≥3級副反應發生率分別為74.3％和25.0％，其中基線肌酐廓清率較低患者的總和≥3級副反應發生率明顯更高。接受替吉奧鉀治療的可評價患者的中值存活時間和1年存活率分別是8.3個月和33.3％，這些數據都與當初作為批準依據的Ⅱb期試驗結果一致。替吉奧鉀治療進展期胃癌有效且能為大多數患者很好耐受，同時副反應亦較輕微，適于門診給藥并具藥物經濟學價值。

2.2.2 聯合治療

目前，美國和歐洲最常采用的進展期胃癌治療方案分別是氟尿嘧啶和順鉑或再加表柔比星(epirubiein)組成的聯合化療方案?？紤]到替吉奧鉀乃是氟尿嘧啶的口服前體藥物，Ⅱ期試驗又提示其聯合順鉑治療胃癌高度有效，故臨床隨之展開了一些大型、多中心研究，包括一項在日本38個臨床中心進行的代號為SPIRITS研究的Ⅲ期、隨機、對照試驗，以評價替吉奧鉀聯合順鉑治療進展期胃癌的作用。

SPIRITS研究共包括在2002年3月至2004年11月間入選的305例既往未接受過化療且已不能手術切除的復發性或進展期胃癌患者，他們分別接受替吉奧鉀每日2次、每次口服40～60 mg(具體依患者的體表面積決定)治療28 d，然后停藥14 d或替吉奧鉀每日2次、每次口服40～60mg(具體依患者的體表面積決定)治療21d，其中在第8天時加用靜脈內輸注順鉑60 mg/m²，然后停藥14 d這兩化療方案的循環治療。研究的主要終點是總存活期；次要終點為疾病無進展存活時間、響應率和安全性。

隨訪2年后的結果顯示，替吉奧鉀和順鉑聯合化療組患者的中值總存活期是13.0個月，而單用替吉奧鉀組的相應指標值為11.0個月(P=0.04)。即：替吉奧鉀和順鉑聯合化療組患者的死亡風險較單用替吉奧鉀組減少23％(風險比=0.77)。替吉奧鉀和順鉑聯合化療能較單用替吉奧鉀顯著延長進展期胃癌患者的存活時間。聯合化療組的總響應率也更好(54％，單用替吉奧鉀組為31％，P=0.001)，疾病無進展存活時間亦顯著更長(分別為6.0和4.0個月，P＜0.000 1)。SPIRITS研究還發現，聯合化療組的3～4級血液系統(白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血)及胃腸道(食欲缺乏和惡心)毒性較單用替吉奧鉀組顯著更大。不過，研究者認為，替吉奧鉀聯合順鉑治療進展期胃癌具有可接受的益處一風險比。

最近，替吉奧鉀還在歐美完成了一項代號為FLAGS研究的重要Ⅲ期、多國、多中心、隨機、雙盲、對照試驗。FLAGS研究共人選了1 053例主要來自歐洲、美國和南美地區的已不適手術切除且既往未接受過化療的進展期胃癌患者，他們分別接受替吉奧鉀(每28天為一療程，其中在前21 d每日2次、每次口服25 mg/m²，然后停藥7 d)聯合順鉑(在每療程的第1天靜脈內輸注75 mg/m²)或氟尿嘧啶(每28天為一療程，其中在前5d每日靜脈內輸注1 000mg/m²)聯合順鉑(在每療程的第1天靜脈內輸注100mg/m²)化療方案的循環治療(均為6個療程)。研究的主要終點是總存活期；次要終點包括響應率、疾病無進展存活時間和安全性等。

FLAGS研究結果顯示，盡管替吉奧鉀和順鉑聯合化療組的存活曲線始終在氟尿嘧啶和順鉑聯合化療組之上，但此兩治療組的中值總存活期(分別為8.6和7.9個月，風險比=0.95)間沒有顯著差異(P=0.198 3)。不過，FLAGS研究發現，替吉奧鉀聯合順鉑方案的安全性顯著更好：替吉奧鉀聯合順鉑及氟尿嘧啶聯合順鉑兩治療組的3～4級中性粒細胞減少發生率分別為18.6％和40.4％，3～4級發熱性中性粒細胞減少發生率分別為1.7％和6.9％，3～4級口炎發生率分別為1.3％和13.8％，所有級別的腎臟相關副反應發生率分別為18.8％和33.5％，嚴重低血鉀癥發生率分別為3.6％和10.8％。總之，在一線治療進展期胃癌方面，替吉奧鉀和順鉑聯合化療方案有望替代氟尿嘧啶和順鉑聯合化療方案而成為一種安全性和耐受性均更好的治療選擇。

3 小結

作為替加氟的一種增效減毒型改良制劑，替吉奧鉀口服用藥和靜脈內連續輸注氟尿嘧啶的效果相似，但毒性降低，主要副反應僅為骨髓抑制和胃腸道癥狀，且這些副反應的嚴重程度及發生率均相對較低，患者耐受性更好，并具藥物經濟學價值。

臨床試驗結果指出，替吉奧鉀和順鉑聯合化療方案具有成為進展期胃癌標準一線治療方案的潛力。此外，大型、隨機、對照研究也已證實，替吉奧鉀用于已經治愈性腫瘤切除并行D₂級淋巴結清掃的早期胃癌術后患者輔助治療的療效非常突出，能夠減少早期胃癌術后患者32％的死亡風險和38％的腫瘤復發風險。替吉奧鉀在胃癌治療領域中的價值已經凸現，且現已在日本成為最常用的胃癌治療藥物。鑒于胃癌治療迄今缺乏公認的標準輔助和標準一線化療方案，而胃癌又是全球第四常見腫瘤類型(每年新診出患者數超過100萬例)和第二大腫瘤死因(每年約有80萬人死于胃癌)，特別是中國的第三常見腫瘤類型(估計2005年新診出患者數40余萬例)和第三大腫瘤死因(估計2005年有約30萬人死于胃癌，占全部腫瘤死因的近25％)，關注并重視替吉奧鉀及其臨床研究進展具有重要的現實意義。