糖尿病治療藥物及其作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展

糖尿病是一種與胰島素產(chǎn)生和作用異常相關(guān)、以高血糖為主要特征的代謝性疾病。目前，糖尿病在全球范圍內(nèi)已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的第三大慢性病。據(jù)預(yù)測(cè)，全球糖尿病患者將從2006年的2.46億例增至2025年的3.8億例。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，至2030年，發(fā)展中國(guó)家的2型糖尿病患者數(shù)可能占全球的76％。由于糖尿病并發(fā)癥的高發(fā)性和嚴(yán)重性，糖尿病已經(jīng)成為全球第五大致死性疾病。隨著對(duì)糖尿病基礎(chǔ)理論研究的深入，加深了對(duì)胰島β細(xì)胞生理學(xué)和胰島素外周作用機(jī)制的了解，已研制出具有多種作用機(jī)制的新型抗糖尿病藥物用于臨床評(píng)價(jià)和治療。

1 胰島素分泌促進(jìn)劑

1.1 磺酰脲類(lèi)

磺脲類(lèi)藥物是最早應(yīng)用的口服降糖藥之一，是不依賴(lài)血糖濃度的胰島素促泌劑。其作用機(jī)制為刺激β細(xì)胞分泌胰島素，代表藥物為格列美脲。格列美脲的最大特點(diǎn)在于特異性地作用于胰島細(xì)胞K_ATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的KATe通道作用。但有20％～30％的2型糖尿病患者對(duì)磺酰脲類(lèi)藥物治療的原發(fā)效應(yīng)較差，在有效的患者中，每年有5％～10％轉(zhuǎn)為繼發(fā)性失效。

1.2 非磺酰脲類(lèi)

這類(lèi)藥物和磺脲類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)雖然不同，但作用機(jī)制卻有相同之處，均通過(guò)抑制ATP依賴(lài)性鉀通道，造成K₊外流，使胰島β細(xì)胞去極化，從而使鈣通道開(kāi)放，使B細(xì)胞的Ca₂₊內(nèi)流增加，誘發(fā)胰島素分泌。它們的不同之處在于對(duì)B細(xì)胞的結(jié)合部位不同。于進(jìn)餐時(shí)口服，使胰島素快速釋放，可有效降低餐后血糖。代表藥物有瑞格列奈、那格列奈等。

1.3 腸促胰島素

腸促胰島素是一類(lèi)能在攝食營(yíng)養(yǎng)物后通過(guò)與一種位于B細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合從而刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使產(chǎn)生飽食感的肽激素。

1.3.1 胰高血糖樣肽(GLP-1)等多肽類(lèi)激素及其類(lèi)似物

GLP-1的類(lèi)似物主要通過(guò)對(duì)GLP-1結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造以使其在體內(nèi)可抵抗DPP-IV的降解作用，延長(zhǎng)GLP-1的生物半衰期，具有良好的臨床應(yīng)用前景，經(jīng)皮下注射后，很快被一種特異性蛋白酶DDP-IV降解，很少引起低血糖，但缺點(diǎn)是必須注射給藥。部分已經(jīng)上市或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，例如：艾塞那肽、利拉魯肽和依西那肽等。

1.3.2 二肽酰肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑

由于肽類(lèi)藥物的代謝穩(wěn)定性和不便于口服等因素，促使人們尋找非肽類(lèi)藥物。DDP-IV抑制劑可以口服，通過(guò)抑制DDP-IV的活性來(lái)維持體內(nèi)GLP-1水平。近年，國(guó)外批準(zhǔn)上市治療糖尿病的DDP-IV抑制類(lèi)新藥有磷酸西他利停(Sitagliptin phosphate)和維達(dá)利停(Vildagliptins)等。

1.3.3 胰高血糖素受體拮抗劑

胰高血糖素受體是屬于腸促胰肽族。胰高血糖素受體拮抗劑可與胰高血糖素競(jìng)爭(zhēng)該受體，從而阻斷其作用。目前正在研究的一些作用較強(qiáng)的多肽類(lèi)藥物包括去組氨酸¹-胰高血糖素酰胺和去組氨酸¹[谷氨酸^-9]，去苯丙胺酸⁶[谷氨酸⁹]-胰高血糖素酰胺等。由于肽類(lèi)藥物的代謝穩(wěn)定性和不便于口服等因素，促使人們尋找非肽類(lèi)藥物。

2 胰島素增敏劑

2.1 噻唑烷二酮類(lèi)(TZD)

TZD藥物是近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的一種很有前途的胰島素增敏劑，PPARγ激動(dòng)劑是目前研究最多的激動(dòng)劑，其中上市藥物有3個(gè)：曲格列酮因其肝毒性等不良反應(yīng)被撤銷(xiāo)；羅格列酮、吡格列酮成為T(mén)ZD類(lèi)藥物的主打品種。近年來(lái)，對(duì)PPARα/γ雙激動(dòng)劑的研究已成為糖尿病治療領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。這類(lèi)共激動(dòng)劑避免了單純使用PPARγ激動(dòng)劑而引起的肥胖、心血管并發(fā)癥等副作用。

2.2 雙胍類(lèi)口服降糖藥

雙胍類(lèi)口服降糖藥主要有二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍。二甲雙胍因較少引起乳酸中毒，故使用最為廣泛，目前已占據(jù)美國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)的28％。本品并不直接刺激胰島素分泌，而主要是通過(guò)抑制肝臟的糖異生，促進(jìn)外周胰島素靶組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用來(lái)改善機(jī)體的胰島素敏感性，能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平。

2.3 脂肪酸代謝干擾劑

游離脂肪酸(FFA)可通過(guò)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，使胰島素抵抗進(jìn)一步加劇。目前認(rèn)為FFA是引起胰島素抵抗的最主要非激素物質(zhì)之一。依托莫司(Etomoxir)為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ｉ(CPT Ｉ)抑制劑，可特異性抑制長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元異生，能明顯降低血糖，同時(shí)有一定程度的降血脂和抗酮血癥作用。SDZ-FOX-988為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(CPT Ⅱ)抑制劑，通過(guò)減少線粒體輔酶A的產(chǎn)生，間接抑制CPT Ⅱ活性，抑制糖異生，降低血糖。

3 減少碳水化合物吸收的藥物

3.1 α-葡萄糖苷酶抑制劑

其作用機(jī)制是抑制小腸上段的α-糖苷酶，阻斷碳水化合物分解成單個(gè)葡萄糖，未分解的碳水化合物到達(dá)小腸的中下段，并使得這些部位的α-糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成單個(gè)的葡萄糖并吸收入血，因此可以使血糖平穩(wěn)且緩慢地維持在一定水平。此類(lèi)藥物對(duì)1、2型糖尿病均適用。目前主要有3個(gè)α-葡萄糖苷酶抑制劑用于臨床：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

3.2 淀粉不溶素(Pramlintide)

該藥主要作用機(jī)制是減慢胃腸道排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，也可能是減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放，目前處于Ⅲ期臨床研究中。在美國(guó)進(jìn)行的兩項(xiàng)Ⅲ臨床試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果表明該藥物對(duì)患者有長(zhǎng)期的益處。

4 胰島素類(lèi)似物及其制劑

在眾多糖尿病治療方法中，胰島素注射是最直接和最有效的方法。已用于臨床的胰島素類(lèi)似物及其制劑有各種基因工程的人胰島素，如精蛋白生物合成人胰島素，以及各種基因工程的半合成人胰島素，如門(mén)冬胰島素、甘精胰島素和地特胰島素。

5 糖尿病相關(guān)的其他酶靶調(diào)節(jié)劑

目前，主要針對(duì)胰島素抵抗的酶靶調(diào)節(jié)劑包括糖異生抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑(GSK-3)、醛糖還原酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、腎素-血管緊張素(PAS)系統(tǒng)抑制劑(ACE I和ARB)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、β₃-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制劑等；主要針對(duì)胰島素絕對(duì)不足的治療藥物有環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制劑、嘌呤能(P2Y)受體激動(dòng)劑、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活劑等。

5.1 葡萄糖激酶(GK)激活劑

胰腺β細(xì)胞和肝細(xì)胞都分泌GK，它促進(jìn)了葡萄糖的磷酸化，是葡萄糖代謝途徑中的一個(gè)關(guān)鍵限速酶。GK激活劑增加了GK對(duì)葡萄糖的親和力和GK最大消除速率，增加了肝糖代謝、糖原生成和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌。

5.2 AMPK激動(dòng)劑

AMP激酶的激活和隨后乙酰輔酶A羧基酶失活將導(dǎo)致肝臟脂類(lèi)合成的減少和脂肪氧化的增加。另外，AMP激酶的激活還能促進(jìn)鍛煉所介導(dǎo)的肌肉對(duì)葡萄糖的吸收。用一種腺苷類(lèi)似物對(duì)AMP激酶進(jìn)行變構(gòu)激活，能夠抑制肝葡萄糖的輸出和增加肌肉對(duì)葡萄糖的吸收等。乙酰輔酶A羧基酶作為抗糖尿病藥物的獨(dú)立靶點(diǎn)也有很好的開(kāi)發(fā)前景。

5.3 1型11β羥類(lèi)固醇脫氫酶(11β HSD1)抑制劑

盡管大多數(shù)肥胖和T2DM患者的血漿皮質(zhì)醇水平并不增高，但其肝臟和脂肪細(xì)胞內(nèi)的1型11β- HSD呈高表達(dá)，并可將非活性的可的松轉(zhuǎn)化為活性的皮質(zhì)醇，從而激活磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)等限速酶的基因轉(zhuǎn)錄，增加肝糖輸出。11β-HSDl選擇性抑制劑(有效抑制1型11βHSD活性，但不抑制2型11βHSD 2活性)可成為研究方向。

6 展望

2009年5月，美國(guó)在研的糖尿病治療藥共183個(gè)，其中多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭已獲準(zhǔn)治療2型糖尿病，已遞交上市申請(qǐng)11個(gè)，完成Ⅲ期臨床研究2個(gè)。未來(lái)預(yù)計(jì)有可能年銷(xiāo)售額逾10億美元的藥品有DPP-Ⅳ抑制劑阿洛利停、腸促胰島素模擬劑-GLP類(lèi)似物利拉魯肽(2009年7月已獲歐盟批準(zhǔn)上市)和依西那肽長(zhǎng)效注射劑等。近年，開(kāi)發(fā)的新劑型主要有口服復(fù)方制劑和預(yù)填充筆形注射器。另外，一些新型降糖藥物正在研制中，如鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、生長(zhǎng)抑素受體亞型-2激動(dòng)劑和AMPK激動(dòng)劑等從不同角度進(jìn)行血糖及代謝的控制。總之，新型藥物將提供更加豐富的控制血糖方式，更好地糾正代謝紊亂，為糖尿病患者帶來(lái)福音。