癌癥只是一種慢性病——反思篇(續)

值得重視的和需要深思的

我們說，科學探索的本質和解決難題的前提是要善于觀察、思考、分析及批判，也許理性反思就是科學工作者的最基本的素質要求。

癌癥是一個復雜的科學技術問題和錯綜的社會文化問題。圍繞著癌癥有著種種值得重視的現象和需要深思的問題。對這些現象和問題的反思，常有助于我們更好地認識腫瘤，并幫助解決一些防治難題。

當然，反思只是我們就常見的一些現象所作出的思考與批判，雖涉及較廣，卻也無法涉及所有相關問題。且反思只是一種思考過程和“解難題”的心智操作，本身一定有不成熟之處。故也期盼對這些“批判”本身的“批判”。我們將樂于接受，從而與同仁們攜手努力，共同為中國的腫瘤防治事業完善而盡心盡力。

欲殺盡癌細胞，談何容易

毋庸置疑，癌癥強調“三早”(早發現、早診斷、早治療)是有重要意義的。排除早期癌癥患者自然生存期較長等因素后，“三早”還存在一個假設的可能性:即其中有一部分患者很有可能可以徹底殺盡癌細胞，故這是提高療效的重要途徑。但是，對于其他的腫瘤患者來說，要想殺盡癌細胞，那又談何容易?

據西方有科學家統計，約有45%的癌癥患者可以臨床治愈，概率依次為手術22%，放療18%，化療及其它方法5%。對于曾經是“絕癥”的癌癥患者來說，這些已是了不起的成就了(據我們對上萬病人的長期追蹤觀察，僅借助中醫藥，可使超過15%的癌癥患者長期健康地活著，其中，有約4%～5%的患者臨床檢查癌癥消失，我們并不認為這是完全殺盡癌細胞的結果)。即便如此，仍意味著還有多達40%～50%的患者無法臨床治愈。但他們中間的許多人借助各種合理治療，仍長期較有生存質量地活著。

有研究表明，一些“早期”癌癥在確診時雖經現有的各種先進設備技術的詳細檢查也未能發現遠處轉移灶(顯性轉移)，但是實際上此時有相當多的患者已經有遠處轉移(隱性轉移，即亞臨床灶)。如曾有人統計癌癥確診時60%有轉移。美國每年診斷約80萬實體癌患者，當時確診腫瘤時約有50萬患者已有轉移。用PET-CT等的檢查，還能夠發現相當多的CT、MRI等現代先進設備檢查發現不了的“隱性”轉移。

目前常用的手術、放療等方法，都是局部治療。而現在比較一致的看法是癌癥是以局部表現為主的全身性疾病，單純的腫塊切除甚或大范圍切除或大劑量大面積放療，并不一定能提高治愈率，反而會導致生存質量下降。而化療雖然是全身性治療手段，但有效率并不高，價格卻奇高;好處不大，毒副作用大。放化療都是成指數殺滅癌細胞，即只能殺滅一定比例而不是一定數量的癌細胞。所以，無論重復多少次也不可能真正100%地清除癌細胞。

癌癥患者能夠通過放化療臨床治愈，是因為殘存的癌細胞數量較少，可以通過人自身的免疫力將殘余癌細胞完全清除或有效限制在休眠及僵死狀態。這些治療一旦不能發揮有效作用，殘存下來的癌細胞侵襲能力常常更強，容易更快地發生復發和轉移。如此，無論是從身體上、精神上、經濟上都付出了極大代價，卻只有為數不多的患者得到暫時的、有限的緩解，以至于有些癌癥患者事實上不是死于癌癥本身，而是死于治療!

嚴格地說，治療疾病最終的目的是恢復患者的健康和勞動能力，保存患者的生命。消滅某一種疾病只是為了達到這一目的所采取的手段之一?？墒?，在很多情況下，我們常常錯把手段當成了目的，結果造成了南轅北轍，出現了讓人哭笑不得的結果。就像我們對患者實行手術、放療或化療，目的是為了治愈該患者，消滅腫瘤只是治愈該患者的手段，可是我們卻常常為了消滅腫瘤而把患者這個“人”也一起消滅掉了。因此，我們強調:只要能夠讓患者好好活下去，癌細胞并非一定要斬盡殺絕，畢竟根本目的是讓病人活下去!

小鼠癌癥模型的陷阱

根據美國國家癌癥研究的在線數據庫Pub Med的檢索表明，有150855篇癌癥研究領域的論文是以老鼠為實驗對象的。猜一猜有多少小鼠論文是真正對癌癥治療有影響的?非常非常少。實際上，如果你試圖理解“抗癌大戰”是如何走錯方向的，那么實驗小鼠是一個非常好的起點。

不同的生物物種之間是有關聯的。這種關聯突出體現在DNA里。人類基因組分享了地球上生命的許多神奇的基因密碼。一種小鼠基因也許同一種人類基因非常相似。正因如此，對癌癥研究而言，這里同時存在著誘惑與挫折。

特定基因變異會導致細胞增生，增生失去控制，蔓延到其它本不該有這種細胞的組織，并且拒絕在適當的時候凋亡，這就是癌癥。所以研究首先就是要弄清楚基因變異的分子機制;其次，尋找藥物以阻斷這種機制。

蘭德是有“核苷酸王子”美名的科學家，他勾畫癌癥治療的生物學途徑——就像是他指點你去附近的星巴克咖啡館一樣容易。“這里只有3萬個基因，這些基因的作用是有限的，癌癥形成機制的種類也是有限的，可能一共有100種癌癥形成機制。100種就是100種!” 他接著解釋，我們需要協調合作，通過尋找小鼠的致癌基因，并分離出這些成癌機制，試驗能夠殺死變異細胞的藥物，最終發現癌細胞的致命弱點。合理的癌癥治療方法就是發現癌細胞每一種新變異的致命弱點。

也許，純理論分析，這一方法的原理是對的。但是方法本身卻存在致命弱點。小鼠的某個基因也許同某個人類基因相似，但其它基因同人類相比差別就很大。

這一事實大概被許多采用小鼠模型的研究人員忽略了。麻省理工學院生物學教授溫伯格曾因發現人類第一個致癌基因及第一個人類抑癌基因而獲得美國國家科學獎。他指出:“人類癌癥研究一個最常用的方法是把人類癌細胞放在培養皿培養，然后移植到實驗小鼠身上。這是一種免疫機制被抑制的實驗小鼠，使腫瘤生長，然后對異種移植腫瘤試用各種藥物，其中可能有能夠治療人類癌癥的藥物。這被稱為臨床前模型。”

溫伯格解釋說:“實際上十多年甚至二十多年來，大家都知道，對于預測藥物在實際人類癌癥治療的作用，這種人類癌癥臨床前模型的預測效果非常差?！睋Q句通俗的話就是:能治小鼠身上異種移植癌的藥物，大多治不了實際癌癥患者身上的癌。

溫伯格的結論很明確:“這是癌癥研究長期面臨的一個基本問題。從治療角度看，人類癌癥的臨床前期模型已經臭名昭著。”

美國FDA官員在《臨床腫瘤學》雜志發表的“美國FDA對腫瘤藥物的終端評價”文章認為:臨床上為追求有效率，不顧及患者心理、生存質量和個體上的差異，機械地按照教科書上的條條框框，或根據臨床醫生的慣性思維，而實施的根治術或放、化療，其實不能真實地反映癌癥患者在治療過程中整體和長遠的利益。更是醒世之言，值得深思!

為什么會發生這種情況?原因還是前面所說，癌癥擅長變異，在培養及異種移植過程中，癌細胞早已變異。比如你采集某位病人的肺癌細胞，培養以后異種移植，你就獲得了一個肺癌的臨床前期模型。實際上這一模型已經不再是原始肺癌模型!因為人類肺癌已經有上百種變異。

可是99%的研究人員仍然在使用這種癌臨床前期模型。這是為什么?原因是這一方法簡單易行。如果藥物作用有效，肉眼就能看出移植腫瘤在縮小。制藥公司內部對這一問題都有共識，但是迄今沒有采取措施去糾正。大量的經費因為這一臨床前期模型而被浪費。

更令人沮喪的是大量可能對人類癌癥有效的藥物因為這種臨床前期模型而被淘汰。對小鼠身上移植腫瘤有效的藥物對人類實際癌癥大多無效，那么反過來，對小鼠移植腫瘤無效的藥物就可能對人類癌癥有效。而由于藥物篩選判別標準是小鼠模型，所以對小鼠無效的藥物首先被淘汰。

既然所有人都清楚問題所在，那為什么沒有采取改進措施?理由也很簡單。第一，現在沒有能夠替代可憐的小鼠的模型;第二，問題出在管理部門，美國食品藥物管理局已經形成一種慣性，這種小鼠模型已經成為判別藥物療效的黃金標準。

(未完待續)

〖編輯:遲昊〗