罌粟堿在整形外科中的應用進展

罌粟堿的通用名為鹽酸罌粟堿(papaveringe hydrochlo-ride)，是一種鴉片類生物堿，化學名稱為1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-6，7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽，為血管擴張藥。罌粟堿對血管、心臟或其他平滑肌有直接的非特異性松弛作用，其臨床應用廣泛，整形外科中常用來保護皮瓣血運，改善皮瓣血液循環(huán)，但大多為全身用藥，由于劑量大時罌粟堿有全身副作用，正常劑量時到達皮瓣局部的血藥濃度低，故限制了其在整形外科中的應用。近年來，部分學者在罌粟堿的局部應用方面作了許多有益的探索， 現(xiàn)將國內(nèi)外在這方面的研究綜述如下。

1罌粟堿保護皮瓣血運方面的研究

目前，游離皮瓣移植已成為修復創(chuàng)傷組織缺損最有效的方法之一[1-4]，但吻合口及其附近的一段血管極易發(fā)生痙攣，是術(shù)中和術(shù)后常見的并發(fā)癥，常導致顯微外科手術(shù)失敗。為提高手術(shù)的成功率，并降低手術(shù)并發(fā)癥，臨床上常用罌粟堿等血管舒張藥物預防和解除血管痙攣，減少血管阻力，增加皮瓣循環(huán)血流量，提高皮瓣成活率。目前臨床給藥途徑主要有臀部肌肉注射和靜脈注射兩種，雖然效果較好，但全身應用罌粟堿可致惡心、嘔吐、嗜睡等副作用，尤其在靜脈注射量大、速度過快時可出現(xiàn)心室纖維顫動，甚至心跳驟停等嚴重反應。且罌粟堿在體內(nèi)的半衰期為(1.7±0.2)h[5]，口服罌粟堿片300mg后，1.5～2h內(nèi)達血藥高峰濃度為1.0～1.5μg/ml，8h后血藥濃度僅為0.05μg/ml[6]。因為罌粟堿的半衰期很短，要在局部組織中長時間保持較高濃度，通過全身給藥方式顯然是不可取的，局部給藥成為將來發(fā)展的方向。陳慶亮等[7]在建立新西蘭兔左腹壁淺動脈皮瓣模型的基礎上，對比定量罌粟堿(1.5mg/kg)在游離皮瓣移植中，不同途徑(即皮瓣蒂部、皮瓣中央皮下、臀肌、靜脈推注)給藥后，利用彩色多普勒觀測其對移植皮瓣血管阻力的影響情況。結(jié)果提示經(jīng)皮瓣中央皮下、皮瓣蒂部、靜脈和臀肌定量注射罌粟堿均能明顯降低其血流阻力指數(shù)，增加移植皮瓣的血液循環(huán)，提高皮瓣成活率。其中經(jīng)皮瓣中央皮下注射給藥效果最好，臀肌注射效果最差，這是因為罌粟堿肌注或靜脈注射后經(jīng)過吸收和分布，作用皮瓣局部血管的濃度甚微，而皮瓣中央皮下注射給藥可使藥物直接到達皮瓣，加快了藥物的吸收，增加了藥物的局部濃度，可在局部組織中長時間保持較高濃度。不少學者主張罌粟堿應盡量接近痙攣動脈處注入效果較佳[8-9]。同時局部給藥可避免全身用藥的不良反應和副作用。綜合上述因素，可考慮用皮瓣中央皮下注射給藥代替?zhèn)鹘y(tǒng)臀肌和靜脈注射給藥，以提高藥物效果，減少不良反應和副作用并提高移植皮瓣成活率。

局部透皮給藥可以減低鹽酸罌粟堿全身不良反應，并持續(xù)保持局部組織較高藥物濃度，為此，黃文博等[10]制備鹽酸罌粟堿微乳，觀察其對大鼠背部任意皮瓣成活的影響。結(jié)果顯示鹽酸罌粟堿微乳能夠滲透皮膚并有效擴張局部血管，增加皮瓣血流量，促進皮瓣成活。欒杰等[11]應用罌粟堿霜觀察其對擴張皮瓣血運的影響，結(jié)果顯示，外用罌粟堿霜劑能夠透過皮膚并有效地發(fā)揮擴張血管的作用，從而增加擴張皮膚的血流量，增加擴張皮瓣的成活長度。研究還發(fā)現(xiàn)，外用罌粟堿組擴張皮膚的血流量值在擴張前后始終處于較高水平，且注水前后的變化范圍較對照組小，說明罌粟堿經(jīng)皮給藥，在長期藥物作用下，擴張皮膚對擴張引起的局部血流下降有較強的耐受性。李正翔等[12]研制了罌粟堿凝膠，并比較了各種透皮吸收促進劑對罌粟堿凝膠透皮吸收的影響。結(jié)果顯示，吸收促進劑對罌粟堿透皮吸收的影響為油酸>油酸+月桂氮卓酮>二甲亞砜>月桂氮卓酮。說明油酸能明顯促進罌粟堿的透皮吸收，而水溶性的透皮吸收促進劑對罌粟堿的透皮吸收作用不明顯。

2罌粟堿加速組織擴張的實驗及臨床研究

1976年，美國醫(yī)師Radovan發(fā)明了可控性擴張器，目前擴張器已成為整形外科最重要的手段之一，但常規(guī)擴張方法周期長(6～10周)，如何縮短這一過程，加快擴張速度，并提高皮瓣的質(zhì)量，國內(nèi)外諸多學者進行了大量研究和探討，但大都側(cè)重于各種機械性的快速、超量擴張法。此類擴張模式擴張時疼痛劇烈、修復缺損時皮瓣回縮率高，一直沒能在臨床普及應用。組織學研究表明[12]限制擴張囊膨脹的主要因素是其周圍的纖維包膜及真皮中膠原和彈性纖維。若能通過藥物的作用減輕纖維包膜的形成、增厚及攣縮，則擴張速度即可相應地加快[13]。組織學研究還表明，肌成纖維細胞(myofibroblast，MFB)是引起纖維包膜攣縮的主要原因。MFB具有明顯的收縮活性，其結(jié)構(gòu)和生理機能都兼有成纖維細胞和平滑肌細胞的雙重特征。肌成纖維細胞對藥物的反應與平滑肌細胞類似，例如5-羥色胺可致MFB收縮活躍，其他平滑肌刺激劑--血管緊張素、血管加壓素、腎上腺素、緩激肽等亦可刺激MFB導致不同程度的收縮[14]。平滑肌松弛劑如罌粟堿、羥甲丙甲基麥角胺、細胞松弛素B等可使收縮的MFB松弛，但氧化鋇、酰膽堿、組織胺、色氨酸等卻只能引起平滑肌細胞收縮而不能導致MFB收縮[15]。基于MBF對藥物反應的特征，國外有不少學者經(jīng)實驗證實罌粟堿等抗收縮劑作用于肉芽組織中的MFB后，能夠有效解除其收縮活性從而抑制創(chuàng)面收縮，防止瘢痕攣縮[16]。若罌粟堿對擴張器周圍纖維包膜的MFB也能發(fā)揮同樣效用，將會大大減少注水時擴張囊機械膨脹的阻力，從而使組織擴張易于進行，這將是通過組織學的改變而不是單純依靠機械力的作用以提高組織擴張速度的。為此，有學者設計了藥物輔助擴張方法。但是如何將藥物導入擴張囊周圍組織也是問題的關鍵所在。目前的研究表明普通擴張器的囊壁并不能有效傳導藥物。劉文閣等[17]在體外實驗中證實擴張器的硅膠囊并不能有效滲出罌粟堿。Lee和Netscher等[18-19]通過纏繞在擴張囊周圍的多孔導管可將藥物導入擴張囊周圍組織，但不能均勻分布，而只能分布于多孔導管周圍條帶狀的范圍內(nèi)。由于罌粟堿的長期間斷的作用，使得纖維包膜萎縮變薄，肌成纖維細胞明顯減少。真皮中的彈性纖維也有所減少，國外有些學者分析這是非生理劑量下的罌粟堿對細胞的毒性作用所致。國內(nèi)劉文閣等[20]在此基礎上將擴張囊設計成夾層結(jié)構(gòu)，形成內(nèi)外兩囊，內(nèi)囊和普通擴張器完全一樣，用于注水擴張，外囊3～5ml的空間用于從外壺接納注射藥物，并通過外囊囊壁上的微孔在內(nèi)囊膨脹的壓力下使藥物均勻擴散到周圍組織中去。導入罌粟堿后，結(jié)果證明組織的擴張速度、皮瓣血流量都明顯增加，皮膚的組織學也發(fā)生了顯著變化:表皮增厚，包膜變薄，所擴張的皮瓣的即時回縮率也明顯降低。電鏡顯示罌粟堿局部長期應用加速組織擴張的機制為外用罌粟堿組包膜中的肌成纖維細胞的功能受到抑制，其抑制作用較導入和肌注組更為明顯。這有可能是外用罌粟堿組擴張速度較其他各組更快的內(nèi)在原因。采用透射電鏡觀察在罌粟堿作用下纖維包膜中的肌成纖維細胞(MFB)的變化。結(jié)果表明:MFB的核膜變得平滑，皺褶減少。胞漿中微絲減少，細胞間的橋粒和縫管連接減少，成肌纖維細胞固定線減少。另有部分成肌纖維細胞表現(xiàn)為退行性變的征象，胞漿中的線粒體減少，部分發(fā)生腫脹變性，基粒脫落，嵴間隙和周邊間隙擴張，腔內(nèi)有空泡。部分線粒體呈萎縮征，膜增厚皺縮呈波浪狀，嵴變短甚至消失，粗面內(nèi)織網(wǎng)減少，網(wǎng)膜上的多核蛋白體脫落散離，高爾基復合體減少，部分萎縮。說明罌粟堿是通過降低細胞活性和破壞部分細胞的結(jié)構(gòu)抑制擴張器周圍纖維包膜的攣縮。

在透皮吸收方面，欒杰等[21]應用外用罌粟堿霜劑能夠在組織內(nèi)達到有效的藥物濃度，抑制擴張包膜中肌成纖維細胞的功能，從而增加平均注水量，縮短擴張時間，提高擴張效率，增加擴張皮瓣的成活長度。其作用連續(xù)而持久，不增加創(chuàng)傷和感染機會，是一種安全、有效、簡便、可靠的輔助組織擴張的方式。常規(guī)擴張組包膜中肌成纖維細胞功能活躍，表現(xiàn)為細胞核較大，胞核中的常染色質(zhì)多，線粒體較多，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生活躍，擴張成池，分泌顆粒較多，近細胞邊緣可見成束的微絲和電子致密體，在細胞周圍有微絲束構(gòu)成基質(zhì)樣結(jié)構(gòu)，細胞外還可見有序排列的膠原纖維;而在用藥組的肌成纖維細胞中僅見短小的微絲束，電子致密體也較少;導入組和肌注組包膜內(nèi)的肌成纖維細胞超微結(jié)構(gòu)介于外用組與對照組之間。王洋等[22]進行了罌粟堿加速組織擴張的生物力學研究，他們以小型豬為實驗動物，并將其分為用藥擴張組和常規(guī)擴張組，用藥擴張組在組織擴張過程中外用罌粟堿霜，兩組均進行擴張時間和每次可增加的擴張容量的觀測，并在擴張結(jié)束后取皮膚試件，進行應力-應變的測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥擴張組的平均擴張時間較常規(guī)擴張組顯著縮短，其皮膚軟組織的粘彈性較常規(guī)擴張組有提高和增強的趨勢。表明移植時擴張皮瓣，選擇藥物輔助擴張皮瓣可減緩組織張力的增加，有利于創(chuàng)面愈合和擴大修復范圍，從而避免因局部張力過大產(chǎn)生過多瘢痕和攣縮牽拉畸形[23]。

3罌粟堿抑制皮片攣縮的實驗研究

皮片移植在整形外科中被廣泛應用，皮片越薄、越易成活，但后期收縮性、色澤改變也最明顯。但在大面積燒傷等皮源緊張的情況下，只能選擇刃厚皮片等較薄皮片進行移植。隨著一期治療結(jié)束后，后期瘢痕攣縮等問題接踵而來，嚴重影響關節(jié)功能，造成患者不同程度的殘疾。因此探索有效防治皮片攣縮的方法成為當前研究的熱點。目前已知的有提高皮片厚度，局部加壓，應用人工真皮等[24-28]，這些方法可能會給患者帶來額外的不適或經(jīng)濟負擔，或者應用不便、并發(fā)癥較多，在臨床上較難推廣。20世紀70年代末，Gabbing等[29-30]發(fā)現(xiàn)肌成纖維細胞是創(chuàng)面收縮的動力來源。這一發(fā)現(xiàn)提示使用針對肌成纖維細胞的藥物可以改善創(chuàng)面的收縮。2002年，欒杰等[21]在實驗研究中證實，外用罌粟堿霜劑能夠透過皮膚并在組織內(nèi)達到有效的藥物濃度，抑制擴張囊包膜中肌成纖維細胞的功能。王黔等[31]受此啟發(fā)，設計了外用罌粟堿霜對自體游離植皮片術(shù)后晚期攣縮影響的實驗研究。他們應用小型豬為實驗動物，而以往有關植皮片的動物實驗都是以鼠為對象進行的[32]。用鼠作為實驗動物的主要原因是其具有易操作、價格低廉等好處，Rudolph[33]還認為鼠的皮膚肉膜有利于皮片與深部組織的分辨，而豬的植皮片與皮下組織深部混雜無法分辨，但王黔等在實驗中未見上述情況。同時他們認為建立在以豬皮下脂肪層表面為受床的植皮模型與以鼠等皮膚較松的動物皮膚肉膜表面作為受床建立的植皮模型相比與人類更相近，因此采用豬作為實驗動物，可以保證試驗的可比性。實驗結(jié)果表明外用罌粟堿組的植皮片明顯較對照組收縮率低，說明外用罌粟堿霜劑可以透過皮膚作用于植皮片下的創(chuàng)面，通過抑制肌成纖維細胞的功能而抑制植皮片的收縮，同時兩組皮片的收縮率都在拆線后1個月達到最大值，表明外用罌粟堿對肌成纖維細胞的作用主要集中在這一階段內(nèi)，這與Rudolph[34-35]的研究結(jié)果基本符合。不同的是，Rudolph的研究中植皮片下的肌成纖維細胞數(shù)量在術(shù)后1個月達到最高峰后即迅速下降至極低水平，并在以后的5個月內(nèi)維持在這一水平，而王黔等的實驗中，植皮片拆線以后的1～6個月內(nèi)罌粟堿仍存在一定的作用，他們分析原因可能是由于兩者采用的動物模型不同，在豬的動物模型中肌成纖維細胞的消失可能不會如此迅速，也可能是由于罌粟堿影響了其他引起創(chuàng)面收縮的因素，因此這一點還有待進一步的研究。

綜上所述，外用罌粟堿霜劑能夠抑制自體游離植皮片術(shù)后攣縮，提高植皮效率。最大限度地保護皮瓣血運，提高皮瓣的成活率，縮短擴張皮瓣的擴張時間是整形外科醫(yī)師不斷努力的方向，基礎實驗研究的成果已經(jīng)展示了美好的前景，但真正能夠廣泛應用于臨床，還需要進行大量的臨床試驗。

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[收稿日期]2009-11-20 [修回日期]2010-01-19

編輯/李陽利