負壓封閉引流修復(fù)難愈性創(chuàng)面的研究進展

【關(guān)鍵詞】 負壓封閉引流；創(chuàng)面愈合；難愈性創(chuàng)面

文章編號：1003-1383(2011)06-0755-04 中圖分類號：R 459.2 文獻標(biāo)識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.06.061

難愈性創(chuàng)面目前尚無明確定義，通?？梢岳斫庥趦?nèi)在或外界因素作用下創(chuàng)面不能通過正常的進程達到愈合，進入一種病理性炎癥反應(yīng)狀態(tài)導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久難愈［1］。負壓封閉引流（Vacuum sealing drainage，VSD）對促進創(chuàng)面的愈合作用在臨床應(yīng)用中已得到充分肯定，具有控制感染迅速、引流充分、促進肉芽組織健康生長，以及使用簡便、減少患者換藥次數(shù)和患者的痛苦、縮短住院時間及減少醫(yī)療費等優(yōu)點［2，3］。本文主要論述VSD在修復(fù)難愈性創(chuàng)面中的研究進展。

創(chuàng)面修復(fù)的基礎(chǔ)研究概況

1.創(chuàng)面愈合的機制 創(chuàng)面愈合通?？梢苑譃槌鲅?、炎癥、肉芽組織形成和組織塑型4個相互聯(lián)系的復(fù)雜過程。其生物學(xué)過程涉及生物學(xué)信號和理化信號的調(diào)控，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細胞介素1(IL1)等均在創(chuàng)面修復(fù)中起著重要作用［4］。難愈性創(chuàng)面的發(fā)生通常是由于感染、組織灌注不良、糖尿病、正常及非正常原因的細胞衰老等原因?qū)е聞?chuàng)面有序的愈合過程被破壞。在難愈性創(chuàng)面的研究中目前較為集中的是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TiMPs）的相互作用機制。概括來說，創(chuàng)面愈合的機制主要有以下兩大方面。①組織工程：其基本原理是應(yīng)用細胞生物學(xué)和工程學(xué)的原理，將體外培養(yǎng)擴增后具有生物學(xué)活力及特定功能的細胞與可降解生物支架材料復(fù)合，在體內(nèi)或體外再造組織或器官，用以修復(fù)或改善損傷組織或器官的結(jié)構(gòu)與功能，最終形成有活力的正常組織或器官，達到真正意義上的生物學(xué)重建［5］。其核心觀點是：來源于骨髓的間充質(zhì)干細胞(MSCs)具有獲得容易、表型穩(wěn)定、免疫源性較低、可定向分化為多種目的細胞等優(yōu)點。將MSCs復(fù)合膠原構(gòu)建的組織工程活性皮膚替代物移植后可加速新生血管形成、促進創(chuàng)面修復(fù)［6］。組織工程學(xué)具有極其重要的理論意義與市場價值已經(jīng)得到普遍認同，但諸如有效成分的分離、特異性的表面標(biāo)記等問題尚不清楚，有待進一步深入研究。②生長因子：細胞因子與生長因子是由不同細胞型分泌的小多肽物質(zhì)，作為一種分子信號調(diào)控細胞的增殖、分化、遷移與代謝，由EGF、TGF、IGF、PDGF、FGF、IL和CSF七種主要家族組成。生長因子所起到的作用主要是促進肉芽生長、血管化和再生上皮化等［7］。目前廣受關(guān)注和研究的焦點是堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、重組人表皮細胞生長因子(rhEGF)、重組人角化細胞生長因子KGF2(FGF10)等。其中，已證實bFGF能顯著加速肉芽組織的形成和創(chuàng)面再上皮化［4］。雖然生長因子對創(chuàng)面愈合有著令人鼓舞的一面，但是仍存在許多問題。如慢性創(chuàng)面的微環(huán)境常有顯著不同，某些創(chuàng)面中生長因子是缺乏的，有些創(chuàng)面中卻是充足的，所以在治療上不容忽視個體差異問題；不同類型的慢性創(chuàng)面愈合的機制也是不同的，如靜脈性潰瘍主要是靠上皮化愈合，而壓力性潰瘍則是靠傷口收縮和基質(zhì)沉積；生長因子在不同創(chuàng)面愈合過程中的作用也不一致，如TGFβ可以刺激基質(zhì)沉積，但卻抑制角骯細胞遷移。因而普遍建議用生長因子治療創(chuàng)面要根據(jù)特定創(chuàng)面的缺乏情況而定。

2.祖國醫(yī)學(xué)對創(chuàng)面修復(fù)的研究 祖國醫(yī)學(xué)對創(chuàng)面愈合的研究和貢獻不容置疑，并在實踐中取得了良好的效果。對慢性難愈性創(chuàng)面，祖國醫(yī)學(xué)提出的觀點主要是“虛、邪、瘀、腐”的致病學(xué)說，以及以“祛腐生肌”、“祛瘀生新”、“補虛生肌”、“化瘀生肌”為治療大法的學(xué)術(shù)觀點。近年來，隨著對中藥促進創(chuàng)傷愈合機制認識的逐漸加深，認為中藥及其復(fù)方不僅能促進組織修復(fù)，降低炎癥反應(yīng)，而且能降低毛細血管通透性，發(fā)揮著多靶點，多環(huán)節(jié)的作用。主要研究成果有：發(fā)現(xiàn)生脈素、川芎嗪、葛根素等均有改善創(chuàng)面微循環(huán)的功效，而丹參是中醫(yī)活血化瘀法的代表性藥物，具有廣泛的藥理作用［8］。如何進一步改善現(xiàn)有中藥方劑及復(fù)方的應(yīng)用劑型，并與現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合發(fā)揮更佳的療效，將是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)進一步研究的方向。

3.影響創(chuàng)面愈合的主要因素 ①局部因素:主要包括創(chuàng)面感染，缺氧、低灌流量以及過早活動三個方面。感染對傷口或創(chuàng)面修復(fù)的阻礙作用早已為人們所共識，感染創(chuàng)面的愈合障礙主要是由于持續(xù)、劇烈的炎癥反應(yīng)造成。感染后產(chǎn)生的大量內(nèi)毒素、外毒素和蛋白水解酶的綜合作用，細胞因子的生物學(xué)效應(yīng)以及自由基的損傷，致使肉芽組織生長充填傷腔變慢或過度增生而嚴重影響上皮形成，最終影響創(chuàng)傷的修復(fù)速度［9］。組織缺氧不但可以影響組織細胞增殖、基質(zhì)的合成與分泌，而且與傷口感染密切相關(guān)。豐富的局部血液循環(huán)，既能保證創(chuàng)面修復(fù)所需要的營養(yǎng)和氧，也有利于壞死物質(zhì)的吸收和運輸，控制局部感染，嚴重的缺氧、低灌流是創(chuàng)面遷延難愈的重要原因。固定體位對于骨、神經(jīng)、血管、肌腱的修復(fù)非常重要，過早活動鄰近關(guān)節(jié)容易加重傷口炎癥過程中的滲出反應(yīng)，加劇局部腫脹，影響供血，進而影響到纖維母細胞分化和瘢痕組織的形成［10］。②全身因素:主要包括年齡、營養(yǎng)、全身性疾病、放射線照射以及其他因素。皮膚成纖維細胞的增殖能力隨年齡增大而降低，老年人的成纖維細胞移行能力差，其特點為細胞支架肌動蛋白結(jié)構(gòu)破壞，整合素α2β1的功能降低［10］。營養(yǎng)不良可顯著延緩傷口愈合。膠原代謝是機體蛋白質(zhì)代謝的一部分，營養(yǎng)不良所致機體負氮平衡必然影響膠原合成，從而影響傷口愈合［11］。糖尿病、尿毒癥、高脂血癥等全身疾病能影響并使傷口中成纖維細胞合成膠原的功能降低，從而延緩創(chuàng)面愈合。放射影響創(chuàng)面愈合已得到人們的廣泛認同，其對創(chuàng)傷愈合的作用與射線的種類、照射劑量、照射方式和照射時間等因素密切相關(guān)，通常，照射劑量越大，照射時間越長，其延緩愈合的程度也越重［12］。此外，雌激素、藥物以及環(huán)境等因素也可通過不同層面影響到創(chuàng)面的愈合［13］。

VSD促進創(chuàng)面愈合的基本機制

VSD技術(shù)在處理創(chuàng)面時，不僅可以變開放性創(chuàng)面為閉合性創(chuàng)面，而且全方位的持續(xù)引流去除了細菌培養(yǎng)基和創(chuàng)傷后受損組織產(chǎn)生的毒性分解產(chǎn)物，減少機體組織對毒性產(chǎn)物的重吸收；半透膜的密封阻止了外部細菌進入創(chuàng)面，保證了創(chuàng)面內(nèi)和皮膚的水蒸氣正常透出；持續(xù)全方位的負壓吸引為主動引流提供了動力，促進了局部的血液循環(huán)加快，刺激組織新生。

1.促進創(chuàng)面血液循環(huán) VSD增加創(chuàng)面血流量的機理尚不完全清楚。目前普遍認為與創(chuàng)面組織液吸出，組織腫脹消退，小血管后負荷降低有關(guān)。急性創(chuàng)面的血流量增加與血流涌向創(chuàng)面有關(guān):肉芽創(chuàng)面血流量升高后下降不明顯，可能與肉芽組織形成后血管數(shù)量增多及毛細血管舒縮性有關(guān)。當(dāng)VSD持續(xù)施加16.67 kPa負壓時，創(chuàng)面血流量的峰值可達基線血流的4倍，微循環(huán)流速和微血管口徑也顯著增大［14，15］。采用兔耳急性缺損創(chuàng)面模型，運用微循環(huán)觀測、圖像分析及電鏡觀察等方法分析VSD對創(chuàng)面微循環(huán)及超微結(jié)構(gòu)的影響，證明VSD能使創(chuàng)面毛細血管管徑增大，流速加快，能顯著提高創(chuàng)緣毛細血管數(shù)目，能促進毛細血管和內(nèi)皮細胞恢復(fù)正常的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，并刺激毛細血管出芽和內(nèi)皮細胞增生，使毛細血管基膜恢復(fù)完整性，縮小內(nèi)皮細胞間隙［16］，從而促進創(chuàng)面血液循環(huán)加速。

2.減輕組織水腫，抑制細菌繁殖 有人以兔耳背急性創(chuàng)面模型，用組織稱重法和伊文氏蘭滲出法研究VSD對創(chuàng)周組織水腫影響，結(jié)果顯示［17］，治療后2天，創(chuàng)周組織含水量較對照組減少，治療后第4、6、8天與相應(yīng)對照組比較也顯著減少，治療后4天，治療組創(chuàng)周組織伊文氏蘭滲出量比對照組顯著減少，且隨著VSD治療時間延長兩者的差異更為明顯，證實VSD能減輕組織水腫，起到防治感染的效果。VSD促進感染創(chuàng)面細菌清除及創(chuàng)面愈合可能與以下因素有關(guān)［18，19］：首先，VSD通過其機械性引流作用，可以使創(chuàng)面壞死組織、分泌物，特別是金黃色葡萄球菌及其產(chǎn)生的a毒素及殺白細胞素排出，有效的引流既減輕了這些毒素及聚集的分泌物與代謝產(chǎn)物對組織細胞的損傷作用，又使創(chuàng)面保持清潔，形成了不利于細菌生長的創(chuàng)面環(huán)境。其次，負壓治療后創(chuàng)面血液循環(huán)的改善，有利于巨噬細胞及中性白細胞發(fā)揮其殺菌與吞噬功能。因此，封閉負壓后創(chuàng)面局部環(huán)境及血液循環(huán)的改善，使免疫細胞功能得到充分發(fā)揮，必然有利于促進創(chuàng)面細菌清除，加速創(chuàng)面愈合。

3.機械的牽拉作用 機械性應(yīng)力可以促進血管及組織生長，但機械性應(yīng)力促進組織細胞增殖的分子機理仍不清楚，有學(xué)者應(yīng)用豬的新鮮及肉芽創(chuàng)面模型，應(yīng)用細菌培養(yǎng)組織學(xué)、細胞動力學(xué)及免疫組化等方法從細胞水平研究了VSD對創(chuàng)面血流量、細菌清除、肉芽組織生長以及再上皮化速度的影響，得出結(jié)論為VSD通過其對組織的機械性效應(yīng)和生物學(xué)效應(yīng)能顯著提高創(chuàng)面血流量，促進細菌清除、減少炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)組織細胞增殖，促進創(chuàng)面愈合［19］。目前比較認同的觀點是，機械性應(yīng)力可以通過細胞外基質(zhì)與細胞骨架產(chǎn)生力的平衡，細胞外界應(yīng)力通過細胞膜及細胞骨架傳導(dǎo)至細胞內(nèi)，引起細胞內(nèi)第二信使(蛋白激酶C、細胞內(nèi)鈣離子等)釋放，及進一步細胞因子表達，最終引起細胞增殖及基質(zhì)合成，從而加速了創(chuàng)面的愈合。

4.影響細胞因子的表達 隨著VSD在慢性難愈性創(chuàng)面應(yīng)用研究的不斷深入，目前已可以從細胞分子水平部分闡述了損傷創(chuàng)面局部負壓封閉對促進肉芽組織生長和加快創(chuàng)面愈合的機制。細胞因子刺激血管生成和細胞增殖，影響細胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生和降解，是炎性細胞和巨噬細胞的化學(xué)趨向物質(zhì)，因而能促進創(chuàng)面的愈合。湯蘇陽等［20］通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)缺血損傷區(qū)內(nèi)胰島素樣生長因子(IGF1)表達下降，細胞增殖減少，認為局部低氧是導(dǎo)致?lián)p傷創(chuàng)面分泌物中各種生長因子表達降低、創(chuàng)面延緩愈合的主要原因。VSD治療后創(chuàng)面分泌物中IGF1表達是增加的，推測IGF1最初分泌有利于損傷的修復(fù)［21］。

VSD在難愈性創(chuàng)面的臨床應(yīng)用

1.VSD的技術(shù)特點 與傳統(tǒng)的負壓引流及換藥方法比較，創(chuàng)面封閉負壓引流方法具有以下特點:①引流高效、全面。多孔敷料封閉負壓利用海綿可以與整個創(chuàng)面充分的接觸，引流管完全被海綿包埋，引流物首先被海綿微孔分割后再吸入引流管及引流瓶?？朔藗鹘y(tǒng)創(chuàng)面引流中引流管與創(chuàng)面直接、有限的接觸導(dǎo)致的引流不充分及易堵管的缺點。治療過程中極少發(fā)生引流管堵塞、負壓失效。②不利于細菌生長。全創(chuàng)面持續(xù)高效的負壓引流，及時清除了創(chuàng)面滲出液及壞死組織，改善了創(chuàng)面的局部微環(huán)境，從而抑制了細菌生長。同時，創(chuàng)面被透明貼膜完全封閉，阻止了外來細菌的入侵，避免了交叉感染的發(fā)生。③創(chuàng)面愈合速度加快。創(chuàng)面封閉負壓引流，有利于縮小創(chuàng)面，消滅了死腔，肉芽組織生長迅速，為進一步治療創(chuàng)造了條件。④操作簡便易行，更換創(chuàng)面敷料時不需麻醉，可在病房床邊進行。對于滲出多、感染嚴重的創(chuàng)面，同樣不需每天換藥，減少了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，減輕了醫(yī)務(wù)人員的工作量。⑤價格低廉。每套敷料成本遠遠低于常規(guī)換藥及國外同類進口產(chǎn)品的費用。

2.VSD在各科的應(yīng)用 VSD最早應(yīng)用于普通外科，以替代普通引流管引流，結(jié)果證明，引流效果明顯優(yōu)于常規(guī)引流［22］。目前VSD應(yīng)用范圍已涉及臨床各手術(shù)科室，可應(yīng)用于覆蓋表皮、脂肪、肌肉、肌腱、骨、血管、神經(jīng)等各種類型的組織，但在難愈性創(chuàng)面的研究方面，多見于普外科和骨科（創(chuàng)傷外科）、燒傷科。普外科目前廣泛用于治療體表膿腫，消化道瘺或漏，乳腺癌根治術(shù)、直腸癌根治術(shù)和腹腔內(nèi)臟術(shù)后的預(yù)防性引流等。Heller等［22］應(yīng)用負壓封閉引流治療21例剖腹術(shù)后傷口裂開患者，除3例延遲愈合外，其余全部正常愈合。提示VSD在普外科治療和預(yù)防難愈性創(chuàng)面的效果滿意。VSD在骨科的應(yīng)用也十分廣泛，主要用于治療四肢嚴重軟組織損傷、急慢性骨髓炎、骨筋膜室綜合征、開放性骨折合并感染等。蘇福錦等［23］對53例重度創(chuàng)傷軟組織缺損或離斷并軟組織缺損肢體患者首先運用骨科、顯微外科技術(shù)重建骨骼結(jié)構(gòu)，修復(fù)血管、神經(jīng)、肌腱，恢復(fù)肢體血運，然后聯(lián)合應(yīng)用負壓封閉引流技術(shù)Ⅰ期封閉創(chuàng)面、Ⅱ期植皮或皮瓣移植修復(fù)肢體。結(jié)果53例患者缺損創(chuàng)面肉芽組織生長良好，血液循環(huán)豐富，局部組織無水腫，通過Ⅱ期植皮或皮瓣移植修復(fù)，缺損創(chuàng)面愈合良好，再植肢體成活，外觀和功能滿意。證實VSD在重度創(chuàng)傷軟組織缺損或離斷并軟組織缺損肢體中的應(yīng)用效果滿意。Nugent等［24］應(yīng)用VSD治療3例下肢嚴重?zé)齻⒐峭饴痘颊?，?chuàng)面條件改善后轉(zhuǎn)移皮瓣，避免了截肢手術(shù)。Huang等［25］應(yīng)用VSD治療12例壞死性筋膜炎患者，平均住院時間明顯縮短。顯示了VSD對重癥及難愈性創(chuàng)面的防治效果滿意，但需要注意的是，由于骨科創(chuàng)傷多發(fā)于四肢，創(chuàng)口四周、深淺不規(guī)則，置入材料時不易充分接觸創(chuàng)面，部分使用了外固定裝置的病例，嚴密封閉創(chuàng)面困難。為解決這一問題，目前臨床上多使用吸引器，產(chǎn)生持續(xù)負壓來代償封閉不嚴密的不足。而對于骨外露的感染創(chuàng)面，VSD只是一個過渡手段，待創(chuàng)面感染控制、肉芽生長后還需應(yīng)用其它方法覆蓋創(chuàng)面。VSD在燒傷外科尤其是大面積燒傷外科的應(yīng)用也趨于成熟。李月輝［26］對收治的大面積皮膚撕脫傷患者100例，損傷面積介于10％～50％不等，按患者入院時間分為兩組，單日收治的患者為試驗組(n=58)：采用VSD治療；雙日收治的大面積皮膚撕脫傷患者為對照組(n=42)：采用普通換藥方法治療，其他治療措施一致。比較兩組患者住院時間、感染率與治愈情況等。結(jié)果試驗組患者住院時間較對照組縮短（P＜0.05）。試驗組中2例患者有鮑曼不動桿菌感染，4例綠膿桿菌感染，感染率為10％；對照組有7例綠膿桿菌感染，5例MRSA感染，感染率為29％。試驗組感染例數(shù)明顯低于對照組（P＜0.05）。試驗組中，一期愈合患者46例(79％)，其他12例(21％)采用自體游離皮移植修復(fù)；對照組中回植后，一期愈合患者12例，其他30例均于肉芽組織長出后清創(chuàng)植自體皮術(shù)愈合。二期手術(shù)時間試驗組較對照組短，差異有顯著性意義(P＜0.05)。提示VSD與吸附材料在大面積皮膚撕脫中應(yīng)用效果滿意。此外，VSD在胸心外科用于縱隔炎房間隔氣囊造口術(shù)后［27］、泌尿外科陰莖癌淋巴結(jié)清除術(shù)后［28］以及婦產(chǎn)科乳腺膿腫術(shù)后［29］等難愈合創(chuàng)面的應(yīng)用研究也逐漸見諸報道。但研究規(guī)模及應(yīng)用的廣度深度與普外科和骨科（創(chuàng)傷外科）、燒傷科相比仍略顯不足。有待各科大樣本，多中心協(xié)作的進一步研究。

綜上所述，難愈性創(chuàng)面的基礎(chǔ)研究和治療手段雖然已取得了一些進展，但仍有許多問題沒有解決，VSD的建立使創(chuàng)傷后急、慢性創(chuàng)面治療發(fā)生了革命性的變化，為創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生研究提供一個新的技術(shù)選擇，多學(xué)科的交叉與滲透可能為難愈性創(chuàng)面的研究提供創(chuàng)新的思路。VSD作為難愈性軟組織損傷創(chuàng)面的一種新治療模式，已廣泛應(yīng)用于普通外科、骨科、創(chuàng)傷外科、燒傷科?？梢灶A(yù)見，隨著VSD的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用研究的不斷深入，技術(shù)方法和材料的不斷改進，其應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒃絹碓綇V，不但給醫(yī)生提供了一種創(chuàng)面封閉或修復(fù)的簡單、經(jīng)濟、安全有效的治療方法，同時也給無數(shù)病人帶來福音。

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(收稿日期：2010-02-25 修回日期：2010-10-15)

(編輯：梁明佩)