胰腺癌的綜合治療

王宏磊 江濤

·綜述與講座·

胰腺癌的綜合治療

王宏磊 江濤

全球每年約有15萬人，歐洲約有4萬人死于胰腺癌[1]，胰腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。盡管影像學(xué)診斷技術(shù)和外科手術(shù)技術(shù)在不斷提高，但其術(shù)后生存率并沒有突破性改變。早期胰腺癌手術(shù)切除率為90%～100%，5 年生存率可達70%～100%，但胰腺癌具有早期浸潤血管，早期“圍膽管”侵犯，早期神經(jīng)束侵犯及早期缺乏特征性癥狀與體征的生物學(xué)特性，致使近90%的患者就診時已屬晚期，手術(shù)切除率僅為10%，5年生存率不足4%。過去的臨床試驗表明胰腺癌的全身綜合治療可以最大化地延長生存期，尤其是對于不可切除的腫瘤療效更為明確[2]。其原則為：(1)對于經(jīng)術(shù)前評估可根治切除的病例應(yīng)行根治性手術(shù)，術(shù)中或術(shù)后應(yīng)輔以放化療；(2)對于局部不可切除的病例，主要用放化療等新輔助治療使部分病例達到降期后再手術(shù)，同時力爭用微創(chuàng)技術(shù)行姑息性手術(shù)；(3)對于全身轉(zhuǎn)移的病例則主要以放化療為主，輔以微創(chuàng)技術(shù)對癥治療。

一、根治性手術(shù)

規(guī)范根治性手術(shù)仍然是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段，在一些較大的中心，其手術(shù)死亡率可在5%以下，但在患者較少的中心，手術(shù)死亡率>10%[1]。根治性胰十二指腸切除術(shù)的切除范圍為：(1)肝總管以下膽道和周圍淋巴結(jié)；(2)肝動脈周圍淋巴結(jié)；(3)胰腺切斷線距腫瘤2 cm以上或在門靜脈左側(cè)3 cm處；(4)腹膜后切緣為腸系膜上動脈右側(cè)3～4 cm軟組織連同十二指腸系膜；(5)完整切除胰腺鉤突。三組隨機對照研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，保留幽門的Whipple術(shù)與經(jīng)典的Whipple術(shù)在腫瘤切除效果、并發(fā)癥發(fā)生率和生活質(zhì)量上幾乎是相同的，因此保留幽門的Whipple術(shù)有可能成為胰頭癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]。兩組研究認為，Whipple術(shù)要比全胰切除好，其中位生存期分別為12.6個月和9.6個月。一組研究報道，當(dāng)切除的淋巴結(jié)是陽性時，擴大淋巴結(jié)清掃的預(yù)后要比標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃好。還有研究發(fā)現(xiàn)，放置腹腔引流管能明顯增加術(shù)后并發(fā)癥[3]。對于胰腺癌擴大淋巴結(jié)清掃和切除有血管侵犯的血管的擴大切除后發(fā)現(xiàn)，并沒有明顯增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，而且在術(shù)后早期階段(2年內(nèi))要比未擴大切除者預(yù)后好，但都不會有長期生存[4]。

胰腺癌手術(shù)不可根治切除的指征為：(1)腫瘤包繞多根主要血管尤其是腸系膜上動脈和腹腔干及其分支者；(2)腫瘤侵犯門靜脈及其屬支，血管腔狹窄長度>5 cm或內(nèi)膜破壞者；(3)血管腔閉塞，腫瘤有廣泛新生血管或門靜脈海綿樣變；(4)腫瘤遠位器官轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴有血管周圍淋巴結(jié)融合。腹膜后切緣陽性患者的預(yù)后并不比那些未經(jīng)手術(shù)而使用全身化療和局部放療的患者好；腹腔動脈干淋巴結(jié)的侵犯已超出了根治性手術(shù)的范圍，應(yīng)視為不可切除。有研究指出胰體尾癌要比胰頭癌更容易轉(zhuǎn)移，尤其是轉(zhuǎn)移到肝臟。無遠處轉(zhuǎn)移的胰體尾癌和有遠處轉(zhuǎn)移的胰體尾癌切除后中位生存期分別為15個月和7個月，后者與未切除者無差別。因此有遠處轉(zhuǎn)移的胰體尾癌術(shù)后并不增加生存期，改善預(yù)后的出路就是防止和控制轉(zhuǎn)移灶[5]。

二、姑息性手術(shù)

目前膽總管空腸吻合術(shù)和胃空腸吻合術(shù)仍然適用于解決梗阻性黃疸和十二指腸梗阻，同時便于術(shù)中向腹腔神經(jīng)叢注射藥物。在內(nèi)鏡和介入技術(shù)不斷完善的今天，采用經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流(ENBD)、EMBD、改良的PTCD、內(nèi)鏡超聲(EUS)引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢注射50%乙醇等微創(chuàng)技術(shù)，都可達到與開放短路手術(shù)相似的結(jié)果，但上述技術(shù)需要專門的人員和熟練技術(shù)的支撐。如果原發(fā)腫瘤不能被根治性切除，我們不提倡姑息性胰十二指腸切除術(shù)，因為胰十二指腸切除術(shù)不僅不能對患者提供生存上的好處，同時會帶來圍手術(shù)期20%～30%的并發(fā)癥。

三、放化療聯(lián)合和新輔助治療

胰腺癌只有少數(shù)適于手術(shù)，而且手術(shù)后也涉及復(fù)發(fā)的問題。Lepadat等[6]回顧研究發(fā)現(xiàn)，在465例胰腺癌患者中只有85例做了切除手術(shù)，其中并發(fā)癥發(fā)生率為34%，病死率為9%。 Takamatsu等[7]報道了1例胰頭癌Whipple術(shù)后殘胰再次出現(xiàn)腫瘤的病例，病理發(fā)現(xiàn)癌周一些乳頭狀增生和化生等癌前病變，認為二次胰腺癌和第一次胰腺癌是多中心癌，不是轉(zhuǎn)移而來。因此放化療是延長生存期和提高生活質(zhì)量的重要方法。胰腺癌的術(shù)中放療(intraoperative radiotheray,IORT)具有以下優(yōu)點：(1)單次大劑量照射，超過了細胞存活曲線的“肩劑量”，較同等劑量分次外照射具有較高的生物效應(yīng)；(2)可以精確控制放射治療的放射野及放療劑量，最大程度地殺滅腫瘤細胞，減少術(shù)后復(fù)發(fā)；(3)能有效地保護放射野周圍的健康組織及器官，全身不良反應(yīng)輕微。IORT聯(lián)合圍手術(shù)期化療、術(shù)后放療的綜合治療方案，可明顯延長進展期胰腺癌患者的生存期，且未增加術(shù)后并發(fā)癥[8]。Alfieri等[9]研究了46例胰頭癌切除術(shù)中、術(shù)后輔以放療的患者，發(fā)現(xiàn)放療并沒有增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，5年生存率為(15.7±8.6)% (中位生存期14.3個月)，而單純手術(shù)組為(5.5±5.3)% (中位生存期10.8個月) ； 5年的局部控制率分別為(58.4±19.9)% 和(29.8±16.9)%。在放療基礎(chǔ)上增加化療不僅可以強化放療局部的效果，還可以兼顧到放療區(qū)域以外。但有關(guān)確認哪些患者適合放化療聯(lián)合治療，哪些適于單獨化療尚待進一步臨床驗證和解決[10]。通過研究14名手術(shù)后復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，以放療和化療相結(jié)合的方式綜合治療，除其中因骨髓抑制等不良反應(yīng)有4名患者中斷治療外，其余10名患者中有4名獲得完全緩解，2名病情穩(wěn)定，平均無病情進展期為14.7個月[11]。健擇(gemcitabine，GEM)單藥化療是晚期不可切除胰腺癌的經(jīng)典治療方案，可顯著提高晚期胰腺癌患者的生存期，改善生存質(zhì)量，1年生存率達20.1%。對于不可切除的老年胰腺癌患者，健擇治療的有效率可達73%，不良反應(yīng)中等，可以耐受，因此健擇對于不可切除的老年胰腺癌患者尤為適合[12]。為進一步提高健擇對胰腺癌的療效，不少研究嘗試了健擇聯(lián)合其他有效藥物方案或協(xié)同放療手段治療，但研究結(jié)果顯示，這些做法并未提高對胰腺癌的療效，且聯(lián)合組毒性顯著高于單藥組。Micke等[11]研究報道，放化療聯(lián)合治療胰腺癌，放射總劑量為44.8Gy，分別聯(lián)合5-FU(600 mg/m2)、CF(300 mg/m2)和健擇(300 mg/m2)、cisplatinum(30 mg/m2)，后者每2周重復(fù)健擇(1000 mg/m2)。結(jié)果5-FU/CF組中位生存期為10.3 個月，1年和2年生存率分別為46.6%、20.1%，而健擇組則分別為 13.8個月，54.9%和24.4%。目前化療的給藥途徑有全身用藥和通過腹主動脈、肝動脈及門靜脈介入給藥，區(qū)域化療可使高濃度藥物直接作用于腫瘤區(qū)域，較好地抑制肝轉(zhuǎn)移，明顯減小全身不良反應(yīng)。

新輔助治療即在手術(shù)前進行放化療，最初的方案為術(shù)前外照射治療(EBRT)聯(lián)合絲裂霉素C和5-FU，由于術(shù)前腫瘤組織血供、氧合豐富，治療更為有效，可重新對腫瘤進行分期和降期，使?jié)撛诳汕谐[瘤成為可切除腫瘤；增加手術(shù)耐受性，減少胰瘺發(fā)生；可早期開始全身治療，避免術(shù)后由于并發(fā)癥或恢復(fù)延遲而不能完成輔助治療；減少手術(shù)時的腹腔播散，增加手術(shù)后切緣的陰性率，提高局部控制率，延長生存期。另外一項新興的治療方法是針對淋巴結(jié)陽性的胰腺癌患者進行局部的化學(xué)免疫治療。在Ⅲ期臨床試驗中，接受動脈內(nèi)化療和IL-2全身化學(xué)免疫治療的患者比只進行手術(shù)切除的患者存活明顯改善；在Ⅱ期臨床試驗中也有使用α-干擾素用于術(shù)后患者的輔助治療，證實可以延長患者的生存期。近年發(fā)展起來的粒子植入放療可實現(xiàn)在腫瘤局部低劑量連續(xù)照射，精確控制放射源的治療劑量，有效覆蓋腫瘤全部及邊緣的亞臨床區(qū)，明顯降低正常組織的并發(fā)癥。最常用的放射粒子是125I，植入方式包括細針穿刺、縫合及粘合、術(shù)中植入、超聲和CT引導(dǎo)下植入、腹腔鏡下植入等。目前新輔助治療的研究在實際中仍然需要不斷探索，有待于更多的大規(guī)模多中心研究結(jié)果。

四、生物分子靶向治療

由于胰腺癌對放化療不敏感，腫瘤生物分子靶向治療依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子，針對特定生物靶點，選擇性殺傷腫瘤細胞，為胰腺癌的治療提供了一種新的模式。但到目前為止, 胰腺癌的生物分子靶向治療尚無標(biāo)準(zhǔn)的臨床療法。很多研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑marimastat能通過抑制腫瘤侵襲周圍組織結(jié)構(gòu)，治療局部浸潤的胰腺癌；血管內(nèi)皮生長因子抗體Avastin、Bevacizumab是目前最被廣泛研究的抗血管生成藥物，Bevacizumab與卡培他濱、EBRT的聯(lián)合應(yīng)用提高了胰腺癌患者的中位生存期和1年生存率，且不增加治療的急性毒性；表皮生長因子受體(EGFR)的抑制劑Cetuximab和受體酪氨酸激酶抑制劑Tarceva是一種為抑制EGFR與其配體結(jié)合而設(shè)計的單克隆抗體，可誘導(dǎo)出抗體依賴性細胞毒性，針對進展期胰腺癌患者聯(lián)合使用Cetuximab和健擇的臨床Ⅱ期研究顯示13%的受試者對治療表現(xiàn)出部分反應(yīng)，其總體生存期為7.1個月[13]。選擇性COX-2抑制劑Celecoxib等藥物雖然在臨床試驗中顯示出較好療效, 但尚待進一步研究[14]。

五、免疫療法和免疫基因治療

宿主機體免疫監(jiān)視、防御功能的不足和腫瘤的免疫逃逸是胰腺癌發(fā)生的另一原因。有報道稱胰腺腫瘤上存在胃泌素受體，免疫疫苗G17DT作為抗胃泌素的一種免疫原可以使抗體水平升高。Ⅱ期臨床試驗證實了進展期胰腺癌患者可以針對G17DT產(chǎn)生足夠的抗體，在這些患者中，產(chǎn)生抗體者較無反應(yīng)者的生存率有顯著提高[15-16]。但是，近期進行的Ⅲ期臨床試驗表明，單獨使用健擇與聯(lián)合使用健擇和G17DT相比較，G17DT的加入對局部晚期或轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者的總體生存率、復(fù)發(fā)率、腫瘤生長時間都沒有正面作用[17]。免疫基因治療是將各類細胞因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入腫瘤或其他免疫效應(yīng)細胞，使其在機體表達分泌細胞因子，或利用其他基因增強腫瘤細胞的免疫原性和(或)免疫系統(tǒng)功能，加速腫瘤消退。主要包括應(yīng)用腫瘤疫苗，轉(zhuǎn)染某些細胞因子如白介素(IL-2、IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)，利用抗體等對腫瘤進行治療。目前有關(guān)胰腺癌疫苗的研究已經(jīng)取得了一定進展，但作為新一代疫苗研究發(fā)展方向的胰腺癌DNA疫苗，目前缺少報道。

六、物理治療

微波固化治療、高能聚焦超聲熱療、腹腔鏡下射頻消融等治療手段對于晚期胰腺癌患者提高生活質(zhì)量可能是有幫助的。對于不可切除的胰腺癌，單純姑息治療患者中位生存期為13個月，最長1例為30個月；加用射頻治療組中位生存期為33個月。Ⅲ和Ⅳ期患者姑息治療中位生存期為15和10個月；射頻治療組Ⅲ期患者到目前均存活，最長已達38個月，Ⅳ期患者中位生存期為14個月。由此可見，射頻治療對于進展期胰腺癌是非常有用的方法[18]。治療時原則就是在腫瘤內(nèi)穿刺治療，不能超過腫瘤的邊界，超過邊界很容易造成胰漏或大血管損傷。一般選擇腫瘤較大且沒有遠處轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者，手術(shù)操作比較簡單，能避免開腹手術(shù)，縮短住院時間，多利用超聲或CT引導(dǎo)，使治療更加安全和準(zhǔn)確。這些治療手段可使晚期胰腺癌患者腰背部的疼痛明顯減輕。

七、結(jié)束語

胰腺癌的治療對于我們來說仍是一大挑戰(zhàn)。已有很多藥物和治療方案被證明是有應(yīng)用前景的，在分子水平對于胰腺癌的認識也在進一步擴展。在未來的幾年中，隨著更多大規(guī)模臨床試驗結(jié)果的成熟，聯(lián)合用藥模式的作用將被更好地闡明。隨著廣大研究者們間合作的加強，未來針對在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上添加具有應(yīng)用前景的靶向治療的試驗會很快涌現(xiàn)。新輔助療法帶來的重新分期和降期，增加了胰腺癌的可切除率。術(shù)中放療經(jīng)驗的積累，將可能減少局部的復(fù)發(fā)，提高術(shù)后生存率，甚至是5年生存率。探討規(guī)范不同分期胰腺癌的綜合治療方案，可能會提高胰腺癌的總體生存率。相信隨著人們對胰腺癌認識的不斷深入和治療水平的不斷提高，胰腺癌的治療必將展現(xiàn)更為樂觀的前景。

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2009-03-30)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.03.026

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