CTLA-4趨化因子通過“逆轉－停留信號模型”參與T細胞功能調節

Christopher E.Rudd

共刺激分子CD28、ICOS、CTLA-4與其相應的配體間的相互作用決定T細胞免疫的最終結果。其中，CTLA-4作為T細胞活化的負向調節因子，不僅能夠抑制T細胞的增殖活化，還能誘導T細胞無能和外周免疫耐受的發生。雖然目前有許多細胞內和細胞外的模型用于解釋CTLA-4的免疫調節功能，但其具體機制仍不明確。英國劍橋大學醫學研究中心最近提出“逆轉 －停留信號模型(reverse-stop signal model)”能夠較好地解釋共刺激分子的某些功能。在這個模型中，T細胞受體提供的“停留信號(stop-signal)”決定了T細胞與抗原呈遞細胞接觸的時間，而CTLA-4的配體能夠克服T細胞受體的“停留信號”，增強T細胞的活動性，從而發揮其免疫抑制作用。研究結果顯示CTLA-4能夠通過抑制T淋巴細胞胞外信號調節激酶(extracellular signalregulated kinases)和微團簇(microcluster)的形成，從而克服T細胞受體的“停留信號”，誘導免疫無反應性。相反，趨化因子(SDF-1/CXCL10/Rantes/CCL21)可以通過G蛋白耦聯受體(G protein coupled receptor)途徑趨化淋巴細胞定向移動，增強T細胞受體的“停留信號”，從而增加T細胞與抗原呈遞細胞的接觸時間，逆轉CTLA-4的免疫抑制作用，促進免疫應答的發生。通過體外遷移實驗以及淋巴結中實時顯像觀察T細胞定向移動及其與基質細胞和樹突細胞的相互作用均可證明這種逆轉作用。