血脂異常與冠心病（上）

薛松維 北京市朝陽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

一、血脂和血脂異常的概念

血脂是血液中脂類物質(zhì)的總稱，其主要成分為總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、磷脂及游離脂肪等，通常所說的血脂是指血漿中的三酰甘油和膽固醇。三酰甘油和膽固醇不能以游離的形式存在于血漿中，必須以脂蛋白的形式才能在血液中被轉(zhuǎn)運。臨床主要檢測血漿脂蛋白中所含三酰甘油和膽固醇，各類脂蛋白中的膽固醇，如高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等（注：LDL-C是通過Friedwald公式計算而得）。

血脂異常是血脂代謝異常的簡稱，習慣上也稱高脂血癥、高脂蛋白血癥。另外也包括小而致密的低密度脂蛋白（SLDL）和載脂蛋白（Apo）的代謝異常。血脂異常的臨床類型主要有：高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、高低密度脂蛋白血癥、低高密度脂蛋白血癥。

血脂異常與高脂血癥兩者沒有本質(zhì)的區(qū)別，只是稱謂不同。將低高密度脂蛋白血癥也稱高脂血癥邏輯上似有不妥，因此將高脂血癥稱為血脂異常更準確。同理，習慣所說的降脂藥也不符合實際情況，有些降脂藥也有升高高密度脂蛋白膽固醇的作用，因此不論是“降”還是“升”，將降脂藥稱為調(diào)脂藥更合理。

那么血脂異常有哪些危害呢？簡言之，血脂過高容易造成血液黏稠，即所謂“血稠”。過多的脂質(zhì)在血管壁上形成沉積，逐漸形成動脈內(nèi)膜增厚，表面甚至出現(xiàn)小斑塊，即我們常說的“動脈粥樣硬化”。這些斑塊增多增大，狹窄的血管使血流變慢，斑塊破裂誘發(fā)血栓形成，導致堵塞血管，嚴重時血流被中斷，可以引發(fā)危及生命的急性事件。這種情況如發(fā)生在心臟血管，就稱之為冠心病；如發(fā)生在腦血管，就稱之為腦血管意外、腦卒中。此外，血脂異常還有引發(fā)或加重周圍血管病、脂肪肝、高血壓、男性功能障礙、老年癡呆等，還可誘發(fā)膽石癥、胰腺炎等疾病。

二、血脂異常與冠心病的關(guān)系

血脂異常與冠心病關(guān)系最為密切，血脂異常是冠心病的獨立危險因素，這點我們從冠心病的命名上即可看出。冠心病的全稱為“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”，冠心病的本質(zhì)是冠狀血管粥樣硬化引起的心肌缺血缺氧，其病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化。引起動脈粥樣硬化的原因復雜，但血脂代謝異常是其中最重要的因素已被公認。

大量研究，無論是動物實驗、人群流行病學調(diào)查、臨床實踐及大規(guī)模臨床試驗都證明，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（俗稱“壞膽固醇”）與冠心病正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇（俗稱“好膽固醇”）與冠心病負相關(guān)。美國Framingham心臟研究1979年公布，對5209名Framingham鎮(zhèn)居民長達30年的隨訪發(fā)現(xiàn)，總膽固醇＞7.8mmol/L（300mg/dl）有90%發(fā)生冠心病;凡發(fā)生心肌梗死男性患者的總膽固醇為5.2～7.0mmol/L（200～270mg/dl），平均為 6.3mmol/L（244mg/dl）。

另外，從膽固醇升高與冠心病病死率的關(guān)系來看，兩者也是正相關(guān)。這種關(guān)系在總膽固醇大于3.5mmol/L(135mg/dl)即可看到，當總膽固醇大于5.2mmol/L（200mg/dl）正相關(guān)的趨勢更加明顯，即血中總膽固醇每升高10%，冠心病發(fā)生的風險增高20%，死亡的危險增高23%。

近年來，人們把研究的目標更加對準低密度脂蛋白膽固醇，沉積在動脈粥樣硬化斑塊上的脂質(zhì)來源于血漿中低密度脂蛋白膽固醇。血管內(nèi)皮在動脈粥樣硬化形成伊始，有兩個關(guān)鍵過程。一是內(nèi)皮組織功能受損，二是脂質(zhì)聚集氧化與修飾。正常的內(nèi)皮細胞有阻止動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的功能，內(nèi)皮功能受損后，巨噬細胞吞噬大量經(jīng)氧化修飾的低密度脂蛋白膽固醇而形成泡沫細胞，泡沫細胞融合成脂質(zhì)條紋，進而發(fā)展為成熟的粥樣斑塊。因此，低密度脂蛋白膽固醇被認為是冠心病真正的元兇。

相反，高密度脂蛋白膽固醇與冠心病發(fā)病是負相關(guān)。近來認為，高密度脂蛋白膽固醇降低也是冠心病發(fā)病的獨立危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，血漿高密度脂蛋白膽固醇每升高0.03mmol/L（1mg/dl），冠心病危險性降低2%～3%。

關(guān)于三酰甘油與冠心病的關(guān)系有較多的爭議，既往流行病學研究未能肯定高三酰甘油是冠心病的獨立危險因素。近年來研究結(jié)果提示，高三酰甘油血癥與冠心病事件及冠心病死亡有密切關(guān)系。早期Framingham心臟研究顯示血漿三酰甘油水平是女性（≥50歲）冠心病的獨立危險因素，隨后發(fā)現(xiàn)50歲以上的男性也是如此。薈萃分析還顯示，高三酰甘油血癥致冠心病是獨立于高密度脂蛋白膽固醇降低之外而存在的。以后的冠狀動脈造影研究觀察到富含三酰甘油的脂蛋白（TRLs）與冠狀動脈狹窄程度是顯著正相關(guān)，這種作用在冠狀動脈粥樣硬化病變早期更為明顯。

除上述幾個方面外，血脂異常與冠心病之間的關(guān)系還有其他因素。如近年提出的脂質(zhì)三聯(lián)癥（lipid triad）理論，指三酰甘油增高，高密度脂蛋白膽固醇降低，小而密的低密度脂蛋白膽固醇增高，是導致冠心病的發(fā)病因素。由此擴大到“致動脈粥樣硬化脂蛋白譜”(ALP)的概念，這是對低密度脂蛋白膽固醇致冠心病傳統(tǒng)學說的有益補充。

有人可能會提出，某些人血脂正常為何也患冠心病呢？

首先，冠心病病因是極其復雜的話題，血脂異常是其主要病因但不能代表全部。其中近年關(guān)注的高同型半胱氨酸血癥(Hcy)也是不容忽視的原因之一。

同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫基的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。像低密度脂蛋白膽固醇一樣，Hcy可以與LDL結(jié)合，成為半胱氨酸硫基內(nèi)酯復合體而被吞噬細胞吞噬，形成致動脈硬化的泡沫細胞。近年研究證明：Hcy每增高5μmol/L，相當于膽固醇增高20mg/dl;由高Hcy引起的冠心病占冠心病病因的10%～15%;Hcy水平男性明顯高于女性，與高膽固醇、吸煙同時存在者危險性加大4倍；對高Hcy是否為冠心病和腦卒中的獨立危險因素尚有爭議，但可以肯定的是高Hcy與心腦血管病發(fā)病呈正相關(guān)，而且對腦卒中的影響更大。

高同型半胱氨酸血癥與高血壓在致動脈粥樣硬化性疾病方面有協(xié)同作用。有專家提出H型高血壓的概念，即合并高Hcy的高血壓，后者發(fā)生心血管病事件的風險較正常Hcy的高血壓增加10倍以上。由此可以看出高Hcy與高脂血癥、高血壓在致動脈粥樣硬化性疾病方面是兩對“孿生兄弟”。

三、治療冠心病穩(wěn)定斑塊最重要

冠心病有多種類型，根據(jù)病程、病理改變和臨床特征可歸納為兩大類，即急性冠脈綜合征（ACS）和慢性冠心病，對冠心病患者危害最大的是急性冠脈綜合征。急性冠脈綜合征主要指急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛，其病變基礎(chǔ)是冠狀動脈內(nèi)有粥樣硬化斑塊形成，并且是不穩(wěn)定性的斑塊，或稱易損斑塊。

近年來研究表明，急性冠脈事件的發(fā)生不僅取決于冠狀動脈狹窄程度，更重要的是取決于斑塊的性質(zhì)。穩(wěn)定型冠心病病人其冠脈狹窄程度可能很嚴重，但臨床癥狀輕或沒有什么癥狀，如對其二級預防做得好，總體預后較好；而不穩(wěn)定斑塊導致的急性冠脈綜合征，其冠脈狹窄程度可能較輕，但預后很嚴重，常危及生命。研究發(fā)現(xiàn)，95%的斑塊破裂發(fā)生在冠脈狹窄小于70%的冠脈血管，65%的斑塊破裂甚至發(fā)生在狹窄程度小于50%的冠狀動脈。要知道，按既往冠心病診斷的“金標準”，狹窄程度小于50%時是不能診斷臨床冠心病的。這是怎么回事？急性冠脈綜合征雖然冠脈狹窄程度輕，但其中的斑塊是不穩(wěn)定性斑塊，斑塊內(nèi)脂肪含量高，并有大量活躍的炎性細胞，纖維帽薄，極易破裂出血形成血栓事件。心臟病專家胡大一教授對此有個形象的比喻：“這就像一個薄皮大餡的餃子，一煮就破”。因此，冠脈粥樣硬化斑塊是否穩(wěn)定是分析冠心病嚴重程度的關(guān)鍵因素。直接發(fā)現(xiàn)易損斑塊需要借助冠脈血管內(nèi)超聲(IVUS)檢查，但受醫(yī)院條件、材料價格及有創(chuàng)檢查等因素影響，其在臨床的應用受限，這樣迫使我們從尋找易損斑塊轉(zhuǎn)向發(fā)現(xiàn)易損病人。

易損病人是指近期極易發(fā)生心臟病急性事件者。我們要從易損斑塊、易損血液、易損心肌等方面綜合分析是否為易損病人或危險病人。斑塊活動是易損病人的重要特征，實驗室檢查參考C反應蛋白（CRP）、特別是超敏C反應蛋白（hs-CRP）、細胞因子CD-40L、外周血白細胞等。易損血液指血液易凝固，要分析反映血流高凝狀態(tài)指標，如纖維蛋白原、D-dimer、血流變、血小板活性等。易損心肌是有活動性心肌缺血，以及缺血或非缺血導致的電生理異常，這樣的心肌易發(fā)生致死性心律失常。臨床綜合判斷易損病人還應參考：性別、年齡、吸煙史、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白加總膽固醇比高密度脂蛋白膽固醇（hs-CRP+TC/HDL-C）、總膽固醇比高密度脂蛋白膽固醇（TC/HDL-C，比值＞5.0危險性高）、脂蛋白a（La）、載脂蛋白B（Apo-B）、同型半胱氨酸血癥等。通過上述來綜合分析是否為易損病人。

既然急性冠脈綜合征的核心病變是不穩(wěn)定斑塊，不言而喻，防治此類病人的重點應放在穩(wěn)定斑塊上，而調(diào)脂治療又是穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)，其中后面所提到的他汀類調(diào)脂藥為穩(wěn)定斑塊發(fā)揮了重要作用。

四、美國ATP-Ⅲ與《中國成人血脂異常防治指南》的提示

說到血脂異常的防治，不能不提到兩個具有重要意義的文件：即美國國家膽固醇教育計劃（NCEPATP）和《中國成人血脂異常防治指南》。

對血脂異常的診斷國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的標準。1988年美國頒布了美國國家膽固醇教育第一套方案（ATPⅠ），將調(diào)脂治療引領(lǐng)至循證醫(yī)學的道路。1993年美國國家膽固醇教育計劃關(guān)于成人高膽固醇血癥的檢測、評估和治療的第二次專項報告（NCEP-ATPⅡ）出臺。

2001年發(fā)表的美國國家膽固醇教育計劃（NCEPATP Ⅲ），依據(jù)超過3萬人的大規(guī)模臨床試驗，證明降低低密度脂蛋白膽固醇可使急性冠脈事件、冠心病死亡率降低27%～35%，因此降低LDL-C是調(diào)脂治療的重中之重。不僅LDL-C高者應予降低，即使是以三酰甘油升高為主者、代謝綜合征者及糖尿病者，只要是LDL-C未達到目標水平時，均應首先考慮降低LDL-C。同時，要對冠心病危險狀態(tài)進行分層評估，層次不同，啟動治療的血脂水平和達標值也不同。

2004年7月，NCEP又出了ATPⅢ更新版或稱補充版，增加了極高危險層的概念，提出了更為積極的調(diào)脂目標，強調(diào)干預不僅要針對膽固醇水平，更重要的是針對危險水平。更新版中，冠心病極高危險層的特征主要為，明確的心血管病者伴有以下四種情況之一：①多種危險因素并存，尤為糖尿病；②有嚴重并且不易控制的危險因素，尤為繼續(xù)吸煙；③有代謝綜合征，尤為三酰甘油≥200mg/dl，加上非HDL-C≥130mg/dl，并且HDL-C＜40mg/dl;④急性冠脈綜合征者。此外，2004年的ATPⅢ更新版指出:①建議對極高危人群應將LDL-C降至70mg/dl以下；②強調(diào)了降脂幅度的重要性，對中危層和高危層應使LDL-C下降30%～40%；③強調(diào)LDL-C水平與冠心病危險的線性關(guān)系，LDL-C每下降1mg/dl，主要冠心病事件相對風險也下降1%，這種關(guān)系在LDLC小于100mg/dl時也存在；④強調(diào)生活方式的改變?nèi)詾榕R床治療的基礎(chǔ)。

對血脂異常我國既往無統(tǒng)一的診斷標準，上世紀九十年代中期，國內(nèi)心血管病專家根據(jù)血脂抽樣調(diào)查結(jié)果，參考美國、歐洲、日本等有關(guān)高脂血癥防治對策，多次在全國血脂學術(shù)研討會上提出符合我國國情的中國血脂異常的診斷與治療意見。1996年底至1997年初，中華心血管病雜志編委會兩次組織有關(guān)專家制定了《血脂異常防治建議》。這是我國在血脂異常防治方面的綱領(lǐng)性文件。在此基礎(chǔ)上又經(jīng)過了10年理論與實踐的發(fā)展，到2006年終于出臺《中國成人血脂異常防治指南》，該文件提出了中國血脂異常的診斷標準、危險分層及防治目標值。

根據(jù)最新的《中國成人血脂異常防治指南》防治的目標水平（以LDL-C為例）：低危者LDL-C要小于4.14mmol/L（160mg/dl）；中危者LDLC要小于3.37mmol/L（130mg/dl）；高危者LDLC要小于2.59mmol/L（100mg/dl）；極高危者LDL-C要小于2.07mmol/L(80mg/dl)。

《中國成人血脂異常防治指南》及美國NCEPATPⅢ的發(fā)表，無疑是給我們進行血脂異常規(guī)范化的防治提供了強有力的武器。