藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

美國警告辛伐他汀的嚴重肌損害風險

2010年3月19日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布通告稱，與使用低劑量的辛伐他汀及其他“他汀類”藥品相比，使用最高批準劑量80 mg的辛伐他汀發生肌肉損害的風險升高。

辛伐他汀是降膽固醇藥，以單獨成分的通用名及商品名Zocor銷售，也有與依折麥布的復方制劑Torin以及與煙酸的復方制劑Simcor銷售。

肌肉損害（也稱肌病）是所有他汀類藥品的已知不良反應，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀的劑量越高，發生肌病的風險越大。當辛伐他汀（尤其是高劑量）與某些藥物合并使用時肌病風險也可能升高。最嚴重的肌病稱為橫紋肌溶解癥，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現嚴重腎損害，甚至發展成為腎衰竭并導致死亡。導致橫紋肌溶解癥的已知風險因素包括高齡（＞65歲）、甲狀腺功能減退以及腎功能不全。肌病及橫紋肌溶解癥已列入了辛伐他汀和其他“他汀類”藥品的說明書中。

此通告的發布是基于FDA正在評估的臨床數據——“降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。FDA也正在對來自其他臨床試驗、觀察性研究、不良事件報告和處方藥使用的數據進行審查，以便更好地了解高劑量辛伐他汀與肌肉損害之間的關聯性。SEARCH試驗評估了6 031名服用80 mg辛伐他汀患者與6 033名服用20 mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步結果顯示，與20 mg辛伐他汀組相比，80 mg辛伐他汀組出現肌病的患者更多（52例 [0.9%]vs 1例 [0.02%]）。FDA對原始數據的進一步分析顯示，80 mg辛伐他汀組患者中有11例（0.02%）發生了橫紋肌溶解癥，而20 mg組未出現橫紋肌溶解癥病例。FDA將在完成評估后更新此風險信息。

FDA曾就辛伐他汀與其他藥品相互作用增加肌病發生風險的安全性問題發出過多次警告。2008年，FDA警告當辛伐他汀劑量超過20 mg時，與胺碘酮聯用發生橫紋肌溶解的風險升高。2010年3月，FDA批準對辛伐他汀的說明書進行修訂，警告華裔患者不要聯合使用80 mg的辛伐他汀與膽固醇修飾劑量的煙酸產品，并對聯合使用40 mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產品也應慎重。因為正在進行的“心臟保護研究2”（HPS2）的中期結果顯示，華裔患者聯合使用40 mg辛伐他汀與膽固醇修飾劑量的煙酸產品（≥1g/天），肌病的發生率（0.43%）比非華裔患者肌病的發生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病風險，FDA還要求生產企業修改辛伐他汀說明書，強調如果患者正在服用地爾硫苫卓，醫生應避免為患者處方日劑量超過40 mg的辛伐他汀。

辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯合使用；與吉非貝齊、環孢素、達那唑聯合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過10 mg；與胺碘酮、維拉帕米聯合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過20 mg；與地爾硫苫卓聯合使用，辛伐他汀的劑量不應超過40 mg。

盡管辛伐他汀的說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告，2010年FDA一項對處方藥品使用數據的回顧分析發現，那些正使用可增加橫紋肌溶解風險藥品的患者仍會被處方高劑量的辛伐他汀。

FDA建議醫療專業人員在給患者使用辛伐他汀之前，應了解患者的既往病史和用藥情況，并與患者交流辛伐他汀的治療效益和風險。建議患者不要自行停藥，如果出現肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿色異常以及無法解釋的虛弱等癥狀，應咨詢醫療專業人員。

（美國FDA網站）

編者提示：檢索SFDA網站相關數據庫，辛伐他汀共涉及國內生產企業幾十家，涉及進口企業4家。

美國修訂說明書警示丙硫氧嘧啶的肝損害風險

2010年4月21日，美國食品藥品監督管理局（FDA）在甲亢治療藥物丙硫氧嘧啶的藥品說明書中添加黑框警告，納入了有關嚴重肝損傷和急性肝功能衰竭的報告信息，其中包括成人和兒童患者使用該藥品導致死亡的病例。

這一新增警告還聲明，對于開始治療甲亢并且對其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術）不耐受的患者，則丙硫氧嘧啶是一種合適的治療藥物。另外，已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，因此丙硫氧嘧啶可能成為妊娠早期或妊娠前患者的治療選擇。

丙硫氧嘧啶可以有效地降低甲狀腺激素水平并減少甲亢的癥狀。FDA已發現34例與丙硫氧嘧啶相關的嚴重肝損傷報告，包括23名成年患者和11名兒科患者。在23例成年患者報告中，有13例死亡和5例肝移植病例；在11例兒科患者報告中，有2例死亡，7例需要接受肝臟移植，1例在患者列入移植名單時死亡。FDA共收到5例和甲巰咪唑相關的嚴重肝損傷報告，均涉及成年患者，并有3例死亡。根據這些發現以及對醫學文獻的回顧，FDA得出的結論是，對于成年患者和兒科患者來說，丙硫氧嘧啶引起臨床嚴重肝損傷甚至致命的風險比甲巰咪唑更高。

FDA的審查結果發現，產前使用甲巰咪唑而發生先天畸形的病例共有29例，大約是使用丙硫氧嘧啶（9例）的3倍。目前，已明確使用甲巰咪唑而導致先天畸形主要為顱面畸形（占90%），且這些出生缺陷與妊娠期間前3個月使用了甲巰咪唑有關。但和丙硫氧嘧啶相關的情況尚不清楚。

黑框警告中的建議和用藥指南中的要求是以FDA對丙硫氧嘧啶的上市后報告審查結果以及與美國甲狀腺協會、美國兒童健康和人類發展研究所、小兒科內分泌臨床小組的會議討論結果為依據的。

FDA要求向每一位收到丙硫氧嘧啶處方的患者提供用藥指南，以幫助患者了解該藥品已知的收益和潛在風險，這也是風險評估和降低計劃（REMS）的一部分。醫護人員應注意藥品標簽中這一新增安全信息，并遵循上述建議。患者在每次接到處方時應仔細閱讀用藥指南，了解該藥品的風險和收益。

（美國FDA網站）

編者提示：檢索SFDA網站相關數據庫，丙硫氧嘧啶共涉及國內生產企業幾十家，涉及進口企業3家。

美國發布恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴復方制劑的藥品安全性信息

帕金森病治療藥物Stalevo為恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴組成的復方制劑。近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）通過對Stalevo的一項名為STRIDE-PD的臨床試驗數據進行評估，該試驗將使用Stalevo與使用卡比多巴/左旋多巴（商品名為Sinemet）這兩組患者的臨床效果進行了比較，數據顯示，與使用卡比多巴/左旋多巴的患者相比，更多使用Stalevo的患者罹患前列腺癌，提示使用Stalevo的患者可能會面臨較高的前列腺癌風險。

STRIDE-PD研究是對Stalevo用于治療帕金森病進行評估的首項長期臨床試驗。此次研究共納入745名帕金森病患者，其中有541名完成治療。在完成治療的患者中，分別有265名患者接受了Stalevo治療和276名接受了卡比多巴/左旋多巴聯合治療。治療時間為2.6～4年，平均治療時間為2.7年，受試者的平均年齡約為60歲，白種人（95.2%）和男性（62.7%）占大多數。

在研究中接受隨機治療的男性患者共計467名。與卡比多巴/左旋多巴治療組相比，Stalevo治療組患者的前列腺癌發病率較高。具體而言，在Stalevo治療組的245名男性患者中出現了9例前列腺癌（3.7%，95%可信區間：1.69%～6.86%），而卡比多巴/左旋多巴治療組的222例男性患者中僅有2例（0.9%）。接受Stalevo治療的患者前列腺癌發病率為14例/1 000患者年，而接受卡比多巴/左旋多巴治療的發病率為3.2例/1 000患者年。Stalevo治療組患者在診斷為前列腺癌之前的治療持續時間為148～949天（平均664天）。

以往對Stalevo用于帕金森病患者的短期臨床試驗的評價并未發現該藥物具有較高的前列腺癌風險。FDA表示目前尚未得出Stalevo能夠增加前列腺癌風險的結論，正在探索新的方法以更好地評價Stalevo的風險。

FDA表示會及時通告該藥的安全性信息。同時提醒患者，未經醫師允許，勿擅自停止使用Sralevo治療；提醒醫生，對處于易患前列腺癌年齡段的男性患者，應根據前列腺癌篩查指南的要求密切觀察患者的病情發展。

（美國FDA網站）

編者提示：檢索SFDA網站相關數據庫，我國尚無企業生產復合多巴制劑，3個企業的卡比多巴/左旋多巴在我國進口。

加拿大修訂說明書警示莫西沙星嚴重肝損傷風險

2010年3月22日，加拿大衛生部向醫護人員和公眾發布有關修改處方類抗菌藥莫西沙星（moxifloxacin，商品名：Avelox）藥品說明書的通知。更新的藥品說明書中增加了該藥品會導致罕見的嚴重肝損傷風險這一重要安全信息。

莫西沙星屬于喹諾酮類抗菌藥，用于治療各種細菌引起的感染，包括呼吸道感染。其劑型包括口服片劑和注射液。加拿大衛生部對該藥物的安全性進行了評價，結果表明莫西沙星可能導致罕見但可致命的肝損傷風險，包括肝衰竭。

肝損傷的癥狀包括腹痛、食欲喪失、皮膚和眼睛發黃、嚴重瘙癢、深色尿（dark urine）、淺色糞便（pale-coloured stools）。出現上述癥狀的患者應當立即停藥并與醫護人員聯系。

這一信息已經添加在“警告和注意事項”部分，以及莫西沙星產品專論中的“消費者信息”中。建議患者閱讀加拿大產品專論中的“消費者信息”部分，熟悉這一抗菌藥的安全信息。對于莫西沙星的使用如有任何問題或疑慮請咨詢藥師或醫生。

（加拿大衛生部網站）

編者提示：檢索SFDA網站相關數據庫，莫西沙星為拜耳公司在我國進口。

歐盟更新激素替代療法第三版核心藥品特性概要

自2001年開始，激素替代療法（雌激素單用或雌激素與孕激素聯用，HRT）藥品的核心藥品特性概要被定期更新。歐盟于近期發布第三版核心藥品特性概要的修訂信息。

最新修訂的證據主要來自于女性健康倡導（WHI）試驗（發現更多心臟病、中風、靜脈血栓栓塞和乳腺癌病例）和百萬女性研究（MWS）（新發現了卵巢癌病例和更多乳腺癌病例），還包括冠心病和乳腺癌的重要薈萃分析，以及有關中風、子宮內膜和卵巢癌的新的觀測資料。

第三版藥品特性概要的修訂內容包括：添加了易栓癥（thrombophilic disorders）這一新增禁忌證；添加或修改了關于早絕經、雌激素單一療法導致子宮內膜癌、乳腺癌、卵巢癌、靜脈血栓栓塞和冠心病的風險警告；修改了關于乳腺癌、子宮內膜癌、靜脈血栓栓塞和中風這些不良反應的用語。

第三版藥品特性概要更加明確地認為，對于大多數60歲以上的女性來說接受HRT的風險可能大于收益，早絕經期間服用HRT的風險低一些。此外，它還包含更加明確的證據證明，子宮切除的女性采用雌激素單一替代療法要比雌激素與孕激素聯合療法的風險更低。

以下是已經確定的特殊風險：

●乳腺癌：鑒于在近期的多項研究（包括WHI）中風險發生率很低或為零，還不確定單用雌激素治療會增加乳腺癌的風險。從WHI試驗得出的新證據顯示，和雌激素與孕激素聯合治療的患者相比，接受雌激素單一治療的患者出現乳腺癌的風險并沒有增加。

●子宮內膜癌：在MWS研究中，在隨后采用聯合治療或繼續接受HRT治療的患者中沒有發現該風險。

●卵巢癌：在雌激素與孕激素聯合替代療法中風險可能略有增加。MWS中顯示出不管采用單一或聯合療法，病例都會有所增加。

●冠心病：接受雌激素與孕激素聯合治療的患者可能出現中風的風險更高，并會隨著年齡的增加而增大。從WHI試驗得出的新證據顯示，和雌激素與孕激素聯合治療的患者相比，接受雌激素單一治療的患者出現冠心病的風險并沒有增加。

●中風：WHI試驗資料顯示，雌激素單用和聯用的HRT治療患者出現中風的風險都同樣會增加，這取決于治療的時間長短。

●靜脈血栓栓塞：已經確定必須增加血栓性疾病（如C蛋白、S蛋白或抗凝血酶缺乏癥）這一禁忌證。從WHI試驗得出的新證據顯示，和雌激素與孕激素聯合治療相比，雌激素單一治療出現靜脈血栓栓塞的風險更低。

（EMA網站）

（來源：國家藥品不良反應監測中心，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心）