奧氮平的藥物相互作用

陳福新 趙仁珍

（大理州第二人民醫院，云南 大理 671000）

奧氮平作為非典型抗精神病藥，能顯著改善精神分裂癥患者的陰性、陽性癥狀及情感癥狀，由于療效高，錐體外系不良反應少見，病人易于接受，目前已廣泛用于臨床，常用于精神病的急性期和維持治療，亦可緩解精神分裂癥及相關疾病常見的繼發性情感癥狀。隨著臨床使用的增加，與其他藥物相互作用的幾率也增加，作者根據有關文獻綜述如下：

1 奧氮平的藥動學性質

奧氮平口服吸收良好，不受進食影響，有首過消除作用，血漿蛋白結合率為93%。在1～20 mg劑量范圍內，奧氮平的血藥濃度與劑量成比例地線性上升。口服后5～8小時血藥濃度達峰，平均半衰期為33小時。性別、年齡和吸煙狀況對奧氮平的半衰期和清除率有一定影響，女性長于男性，正常老年人(65歲及以上)半衰期延長，但影響幅度與個體間的整體變異相比并不大。藥物在體內主要經肝臟代謝，其代謝產物無法透過血腦屏障，在肝臟主要經肝藥酶CYPlA2和CYP2D6代謝，次要經3A4酶代謝，形成無活性的10-N-葡萄糖醛酸和N-去甲基奧氮平。約75%奧氮平主要以代謝物的形式從尿中排出，30%從糞便排出。在聯合用藥治療時，誘導奧氮平代謝酶活性的藥物可降低其效價，而抑制這些酶活性的藥物則可增加其不良反應。

2 與情緒穩定劑的相互作用

2.1 聯用碳酸鋰

鄧氏等[1]將66例雙相情感障礙躁狂發作患者隨機分成兩組，使用碳酸鋰治療，分別合用奧氮平或利培酮治療6周，采用Beck-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）、大體評定量表（GAS）、臨床療效總評量表病情嚴重程度項(CGI-SI)、副反應量表（TESS）進行評定，結果奧氮平組與利培酮組療效相仿，奧氮平組主要藥物不良反應有體重增加、空腹血糖異常等。

2.2 聯用丙戊酸類藥物

安氏等[2]將62例躁狂癥病人隨機分為奧氮平聯用丙戊酸鈉組42例和碳酸鋰組20例，采用BRMS、TESS分別于治療前、治療1、2、4、6周進行評定，結果顯示，聯用時二者劑量均明顯降低，療效肯定，起效快，不良反應輕，使患者縮短住院時間，提高了依從性。李氏等[3]將40例急性期精神分裂癥患者隨機分為奧氮平聯用丙戊酸鎂組與奧氮平組，療程2周，分別于治療前、第1周末、第2周末采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）減分情況評定療效，結果顯示，奧氮平合并小劑量丙戊酸鎂緩釋片能更快、更有效地控制急性期精神分裂癥的興奮激越癥狀。不過，二者聯用有可能出現體重增加和過度鎮靜等不良反應增加[4]，安氏等[2]的研究中15例（35.7%）出現嗜睡，12例（28.6%）體質量增加。

2.3 聯用卡馬西平

卡馬西平系細胞色素P450酶誘導劑，兩者合用會降低奧氮平的血藥濃度，停用后奧氮平血藥濃度可上升，當停用卡馬西平時，最好要注意監測奧氮平的血藥濃度。來自病例報告和健康志愿受試者的藥代動力學研究和患者治療藥物監測數據的證據清楚地表明：卡馬西平最有可能通過對CYP1A2的誘導，刺激奧氮平的生物轉化，因而降低奧氮平的血藥濃度。在一項11例健康志愿受試者的研究中，聯合使用奧氮平和卡馬西平，導致奧氮平的清除率增加46%；在患者中，合用卡馬西平和標準劑量的奧氮平后，奧氮平的血藥濃度低于奧氮平單一治療的36%～71%。在聯合應用卡馬西平時，奧氮平的劑量需要調整[5]。

3 與抗抑郁藥物的相互作用

3.1 聯用氟西汀

劉氏等[6]將以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，隨機分為奧氮平合用氟西汀組32例和單用奧氮平組30例，兩組均以PANSS減分情況評定療效，TESS評定藥物不良反應，共觀察8周。結果顯示：①奧氮平合用氟西汀組與單用奧氮平組治療精神分裂癥的有效率為90.63%和73.33%(P＞ 0.05)，顯效率為75.00%和40.00%(P＜ 0.01)。②PANSS總分減分及PANSS陰性因子分減分在第2、4、8周末奧氮平合用氟西汀組均優于單用奧氮平組 (P＜0.05或0.01)。③兩組藥物的不良反應少，奧氮平合用氟西汀組的體重增加明顯低于單用奧氮平組(P＜0.05)。作者認為，奧氮平聯合氟西汀治療能明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀,且安全性好。

王氏等[7]將74例難治性抑郁癥患者隨機分為2組，研究組在氟西汀(20 mg/d)治療的同時合并應用奧氮平(5～10 mg/d)，對照組僅用氟西汀(20 mg/d)治療，兩組作4周的持續治療觀察，于入組前及入組后第1、2、4周末分別用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及TESS進行評定。結果兩組在治療后第2、4周末，HAMD、HAMA總分及減分率的差異有統計學意義，兩組間有效率的差異也有統計學意義。研究組和對照組分別有48.5%和38.9%出現不良反應，差異無統計學意義。結論為小劑量奧氮平在難治性抑郁癥的治療中有增效作用，優于單用氟西汀，且安全性較好，在臨床上可以作為治療難治性抑郁癥的一個備選方案。李鶴展等[8]采用雙盲對照研究，將52例診斷為難治性抑郁癥的患者隨機分為兩組，一組采用氟西汀治療，一組采用氟西汀合并奧氮平治療，分別在治療后第2、4、6、8 周末，評定 HAMD 和臨床療效總評量表(CGI)，同時采用Asberg抗抑郁劑副反應量表評定兩組的藥物副反應。結果顯示氟西汀聯合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效要明顯優于單一應用氟西汀治療(P＜0.05)，藥物副反應兩組間無明顯差異(P＞0.05)。作者認為氟西汀聯合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效要明顯優于單一應用氟西汀治療(P＜0.05)，藥物副反應兩組間無明顯差異(P＞0.05)。

馬氏等[9]將符合《中國精神障礙分類與診斷標準》（CCMD-3）的44例抑郁癥患者隨機分成兩組，研究組給予氟西汀聯合奧氮平治療，對照組給予氟西汀單一治療，氟西汀劑量20 mg/d，奧氮平25 mg/d，療程6周。采用HAMD和TESS評定療效及不良反應。經6周治療后，研究組顯效率為 86.4%，對照組為 59.1%，兩組相比 ，差異有顯著性 (P ＜ 0.05)，兩組間HAMD減分率于第 2、4、6周末比較均有顯著性差異(P＜0.05)，TESS各周差異無顯著性(P＞0.05)，研究組治療抑郁癥的療效優于對照組，副作用無增加。

3.2 聯用帕羅西汀

劉氏等[10]將70例抑郁癥患者隨機分成帕羅西汀組(單用組)和帕羅西汀合用奧氮平組(合用組)。共觀察8周，于治療前，治療后 1、2、4、6、8 周末采用 HAMD、TESS 評定療效及副反應，并隨訪1年，觀察其1年內的復發率。研究顯示，帕羅西汀合用小劑量奧氮平治療抑郁癥起效快，克服了抗抑郁藥本身起效慢的特點，可提高療效，并能迅速改善睡眠障礙和焦慮/軀體化癥狀，對復發率無明顯影響。劉氏等[11]的研究也說明帕羅西汀合用小劑量奧氮平治療抑郁癥起效快，可提高療效，能迅速改善睡眠障礙和軀體化癥狀。不過，聯用組體重增加、嗜睡、頭暈明顯高于單用組，差異有顯著性。

3.3 聯用西酞普蘭

李玉煥等[12]將67例患者隨機分為單用西酞普蘭組和西酞普蘭合并奧氮平組，進行3個月的治療，采用HAMD、TESS和自編軀體癥狀調查表等進行測評。結果在抑郁癥狀緩解方面兩組均顯效；對于軀體癥狀的改善，合用組優于單用組，兩組副作用均較小。結論西酞普蘭合并奧氮平在治療伴軀體障礙抑郁癥方面效果優于單用西酞普蘭。

3.4 聯用舍曲林

余氏[13]將68例難治性抑郁癥患者隨機分為研究組(奧氮平+舍曲林，n=34)和對照組(單用舍曲林，n=34)，療程8周。以HAMD及TESS分別在治療前及治療第1、2、4、6和8周末各評定1次，以生活質量綜合問卷(GQOLI-74)在治療前和治療后8周末各評定一次生活質量。結果研究組于第1周末起效，對照組于第2周末起效，治療后1、2、4、6周末HAMD評分差異有統計學意義 (P＜0.01)。兩組間TESS評分差異無統計學意義(P＞0.05)。8周末，研究組除物質生活維度外，其他維度得分明顯高于對照組，有顯著性差異(P＜0.01)。結論奧氮平輔助治療難治性抑郁癥起效快，可增加療效，優于單用舍曲林治療，且明顯改善患者的生活質量。

3.5 氟伏沙明

氟伏沙明是一種P450-1A2強抑制劑，可以顯著地抑制奧氮平的代謝。王氏等[14]對12名男性健康志愿者，采用自身前后對照設計，兩次服藥間隔4周，口服單劑奧氮平10 mg；對照部分采用單劑量奧氮平，試驗部分是在氟伏沙明連續9天服用過程中的第4天合用單劑量奧氮平。高效液相色譜電化學法測定奧氮平血漿濃度。結果顯示，合用氟伏沙明后，奧氮平各時點的平均濃度增高；峰濃度由19.5 μg/L增至29.1 μg/L(1.52倍，P＜ 0.001)，消除半衰期由32.2 h延長為46.1 h(1.48倍，P＜ 0.01)，0～120 h藥時曲線下面積增加；而達峰時間由3.8 h縮短為2.6 h（0.69倍，P＜ 0.01），系統清除率由16.4 L/h減至8.5 L/h（0.59倍，P＜ 0.001），表觀分布容積由435.5 L降為299.2 L（0.70倍，P＜0.01）。結論為氟伏沙明能明顯抑制奧氮平在體內的代謝。CYP1A2可能是催化奧氮平體內代謝的主要氧化酶之一。奧氮平與涉及CYP1A2的藥物合用時應注意密切觀察、趨利避害。

4 與其他抗精神病藥的相互作用

4.1 聯用五氟利多

俞氏等[15]對82例病人進行了隨機臨床療效對照觀察，分為奧氮平聯用五氟利多（試驗組）治療與單用奧氮平（對照組）治療兩組，為期24周。結果顯示，奧氮平聯用五氟利多與單用奧氮平療效相當，但試驗組有節省治療費用的明顯優勢，值得臨床使用。

4.2 聯用舒必利

鄔氏等[16]對97例難治性精神分裂癥患者隨機分成3組，分別用舒必利、奧氮平、舒必利合并奧氮平治療6個月，在治療前及治療后2、4、6個月用簡明精神病量表（BPRS）、陰性癥狀量表（SANS）、CGI評定療效。研究結果顯示三種方法治療難治性精神分裂癥6個月后均有效，舒必利合并奧氮平較單一用藥更有效，不良反應少。

4.3 聯用利培酮

至今尚未見有關奧氮平與利培酮聯用的隨機研究報道，僅有Lerner等[17]的一項初步開放性病例系列研究。此研究包括5例住院患者，按DSM-Ⅳ標準[18]診斷為精神分裂癥或分裂樣情感性精神病。在聯合用藥之前所有患者均接受過2～4種典型抗精神病藥物與非典型抗精神病藥物（氯氮平）治療，效果均不佳。接著以奧氮平或利培酮替換單獨治療，效果仍不好。研究中患者接受了奧氮平或利培酮交叉聯合治療，患者聯合奧氮平服用劑量為10～15 mg/d，利培酮1～5 mg/d，研究期間進行了常規血象監測，并用BPRS評分對合用前及合用后療效進行了評估，評定標準為：如果BPRS評分減少25%以上，患者臨床癥狀為改善。結果所有患者的陽性癥狀及1例患者的陰性癥狀均得到改善。5例患者BPRS平均減少23.8分（30%），其中有2例癥狀改善明顯（BPRS評分分別減少31%與38%），另3例臨床癥狀改善（BPRS評分分別減少25%、27%與29%）。研究期間血常規未發生變化，也未見不良反應發生。這一初步研究結果支持奧氮平與利培酮聯用。此研究缺陷在于入組人數太少，無對照組，因而影響了證據的可靠性。

5 與其他藥物的相互作用

5.1 聯用抗菌藥物

奧氮平主要經CYP1A2酶代謝，抗菌藥物環丙沙星抑制CYP1A2酶，從而抑制奧氮平代謝，增加奧氮平血濃度。盡管環丙沙星能減少奧氮平的劑量，節約奧氮平的費用，但長期用環丙沙星可引起二重感染，故不能長期聯用。

5.2 與H2受體阻斷劑

孫氏等[19]將68例首發精神分裂癥患者隨機分為研究組(35例)和對照組(33例)，在奧氮平單藥治療的基礎上，研究組合并雷尼替丁，對照組合并安慰劑，療程10周；于治療前及治療后 2、4、6、8、10周測定體重、體質量指數(BMI)、腰圍、腰臀比等體質量指標；治療前及治療10周后測定空腹血糖,并評定PANSS及TESS。結果研究組和對照組之間治療10周后BMI、腰圍、腰臀比及體質量變化的差異有統計學意義(P＜0.05)，其中研究組治療6～8周及8～10周期間體質量變化明顯低于對照組(P＜0.01)；2組治療后血糖均顯著高于治療前(P＜0.05)，但尚在正常范圍；2組間PANSS減分率、TESS評分差異無統計學意義(P＞0.05)。結論初步結果提示，雷尼替丁可早期預防抗精神病藥物奧氮平所致的體重增加，且不影響抗精神病治療的療效及耐受性。

5.3 聯用苯二氮苫卓類

5.3.1聯用氯硝西泮張氏[20]將65例精神分裂癥急性期興奮患者，隨機分為口服奧氮平合并肌內注射氯硝西泮組34例和肌內注射氟哌啶醇31例治療，療程7天，以PANSS興奮激越項目和TESS評定療效和不良反應，結果顯示奧氮平合并氯硝西泮可有效治療精神分裂癥急性期精神運動性興奮，療效與氟哌啶醇相當，不良反應明顯少于氟哌啶醇。

5.3.2聯用唑侖類三唑侖和咪達唑侖完全經CYP3A4酶代謝，阿普唑侖主要經CYP3A4酶代謝，奧氮平次要經CYP3A4酶代謝，聯用時影響奧氮平的代謝，可能會加重過度鎮靜作用。

5.4 吸煙

奧氮平的代謝受肝藥酶CYP450誘導劑的影響，特別是CYP1A2的活性，吸煙能誘導CYP1A2的活性，可增加奧氮平的清除率。非吸煙者與吸煙者相比，奧氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延長21%。

5.5 酒精

奧氮平經過 CYP1A2、2D6、3A4、2C19、2C9 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶代謝，唯獨不經CYP2E1酶代謝，酒精僅誘導肝臟CYP2E1酶，故不影響奧氮平血濃度。

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