急性進(jìn)展性腦梗死的影響因素分析及對(duì)策

牟方波,高瑞麗,郭 鵬

急性進(jìn)展性腦梗死(acute progressing cerebral infarction,APCI)是指頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈系統(tǒng)局部血管的閉塞過(guò)程和由此產(chǎn)生的梗死癥狀,經(jīng)臨床積極干預(yù),導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的原發(fā)病理過(guò)程仍繼續(xù)進(jìn)展,神經(jīng)功能缺失逐步或階梯式于發(fā)病后6 h至l周內(nèi)繼續(xù)惡化的缺血性腦卒中[1,2]。在我國(guó),腦血管病、惡性腫瘤與心血管病構(gòu)成三大致死病因。同時(shí),腦血管病也是世界范圍內(nèi)的主要致殘和致死原因之一,是嚴(yán)重威脅人類健康與生命的疾病。在全球每年5 050萬(wàn)死亡人口中,由于卒中死亡的人口數(shù)為440萬(wàn),約占9%,腦梗死占全部腦卒中的70%,腦梗死發(fā)病后,神經(jīng)功能缺失癥狀逐漸進(jìn)展患者,約占缺血性腦卒中的26%～43%,可導(dǎo)致較高的致死率和遠(yuǎn)期病死率。

急性進(jìn)展性腦梗死患者臨床癥狀進(jìn)行性加重的病理生理機(jī)制還不太清楚,其原因包括腦部和全身兩大因素。腦部因素主要是血管未再通、血栓進(jìn)展或再形成、血管或側(cè)支血管阻塞,腦組織水腫、出血、再灌注損傷、高齡、頸內(nèi)動(dòng)脈兩支阻塞或在閉塞、反復(fù)栓塞、癲癇等引起腦梗死面積擴(kuò)展、周圍神經(jīng)細(xì)胞死亡、梗死后出血等;腦外因素主要原因?yàn)楦咛茄Y或糖尿病、低血壓、心肺疾病、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、全身感染、高黏血癥、超敏C反應(yīng)蛋白濃度增高、藥物影響[3]。

1 血壓與急性進(jìn)展性腦梗死

在缺血性腦卒中發(fā)生時(shí),由于缺血腦組織部分或完全喪失腦血流量的自主調(diào)節(jié)機(jī)制,該缺血區(qū)的腦血流幾乎完全依賴動(dòng)脈血壓來(lái)維持腦灌注,加上大部分腦缺血卒中患者有高血壓病史,其動(dòng)脈血壓的基線較高,腦血流自主調(diào)節(jié)范圍比較狹窄,腦灌注區(qū)與平均動(dòng)脈壓成正比。王黎萍等[4]研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性腦梗死患者平均動(dòng)脈壓較低,其腦灌注較非進(jìn)展性差。王洪新等[5]研究表明進(jìn)展性腦梗死患者合并高血壓的比例明顯大于穩(wěn)定組,且患高血壓的進(jìn)展性腦梗死患者具有病史長(zhǎng)、發(fā)病后血壓較平時(shí)低、脈壓小的特點(diǎn)。Henrik等[6]對(duì)281例進(jìn)展性腦梗死患者研究發(fā)現(xiàn),收縮壓每增加20 mmHg,腦梗死進(jìn)展的相對(duì)危險(xiǎn)性下降0.66,而舒張壓無(wú)此關(guān)系。腦血流量隨血壓的波動(dòng)而變化,收縮壓下降時(shí)腦血流灌注壓隨之下降。此時(shí)卒中后缺血性半暗帶的局部灌注儲(chǔ)備利用已達(dá)到最大程度,無(wú)論是醫(yī)源性還是繼發(fā)于心臟的低血壓均可影響腦灌注壓,使尚幸存的腦細(xì)胞死亡。早期血壓下降是肢體癱瘓癥狀加重的重要原因。引起血壓下降的原因可能為發(fā)病后血管調(diào)節(jié)功能障礙和(或)不適當(dāng)?shù)慕祲褐委煛Ｑ獕合陆祵?dǎo)致腦卒中進(jìn)展的機(jī)制可能是在腦動(dòng)脈硬化(尤其是大血管病變)的基礎(chǔ)上導(dǎo)致狹窄遠(yuǎn)端血流灌注減低,加重了半暗帶區(qū)缺血,進(jìn)一步發(fā)展為進(jìn)展性卒中。王保愛(ài)[7]觀察發(fā)現(xiàn)緊急降血壓導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化可由迅速升高血壓而逆轉(zhuǎn)。矯黎軍等[8]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),大鼠局灶性缺血性腦卒中在3 h內(nèi)進(jìn)行升壓治療能明顯縮小腦梗死體積。因此腦卒中急性期的血壓調(diào)整十分重要。卒中早期血壓常呈代償性升高,以提高腦灌注壓是一種應(yīng)激反應(yīng),對(duì)腦組織有保護(hù)作用。2001年第五屆國(guó)際卒中會(huì)議提出,急性腦卒中時(shí),由于腦缺血區(qū)的損害,可以影響腦血流的自主調(diào)節(jié),血壓急劇波動(dòng)或升高均可影響腦的灌注壓。因此,血壓應(yīng)維持在(160～180)/(90～105)mmHg。

2 血糖與急性進(jìn)展性腦梗死

既往有糖尿病、應(yīng)激性血糖升高、胰島素抵抗以及醫(yī)源性因素均可使急性腦梗死患者中血糖高于正常水平。糖尿病是缺血性腦血管病的主要危險(xiǎn)因素,也是進(jìn)展性腦梗死的危險(xiǎn)因素。Bhalla等[9]分析167例急性腦梗死患者入院時(shí)的血糖與預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)早期血糖升高是患者存活率、自理能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,無(wú)糖尿病史的急性腦梗死患者發(fā)病時(shí)應(yīng)激性血糖升高,其梗死程度比有糖尿病史者更嚴(yán)重。曲東鋒[10]報(bào)道血糖水平每升高2.78 mmol/L發(fā)生病情惡化和死亡的危險(xiǎn)性分別增加1.56倍和1.38倍。另外,糖尿病患者的壓力感受器受到損害,大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能失靈,不能代償腦灌注壓改變,導(dǎo)致腦血流下降,從而加重腦損害。

3 血脂與急性進(jìn)展性腦梗死

血液黏稠度增加、高血脂是進(jìn)展性腦梗死的重要影響因素。脂質(zhì)可在高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷基礎(chǔ)上,向血管壁沉積,是形成動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生腦梗死的重要病理基礎(chǔ)。血液黏稠度、三酰甘油的增高,提示進(jìn)展性腦梗死患者血液處于高凝狀態(tài),使腦血流減慢,血流減慢又可使血黏度成倍增高。高血黏度、高三酰甘油等作用,加上腦血管本身的病理因素,進(jìn)展性腦梗死的血管損害程度和腦動(dòng)脈硬化程度較非進(jìn)展性腦梗死患者嚴(yán)重,不僅可使紅細(xì)胞的變形性降低,又可增加血黏度和毛細(xì)血管的逆轉(zhuǎn)半徑,影響缺血腦組織的血液灌注,加重組織缺血缺氧[11]。

4 血小板功能與急性進(jìn)展性腦梗死

大量研究表明,血小板功能異常在缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展中扮演著相當(dāng)重要的角色,血小板黏附性增強(qiáng)是動(dòng)脈內(nèi)血栓前狀態(tài)的重要標(biāo)志,是判斷動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者血液是否處于高凝狀態(tài)的主要指標(biāo)之一。血小板聚集功能是指黏附的血小板借助Ca2+和纖維蛋白原的參與,通過(guò)GPⅡb/Ⅲa相互聚集成團(tuán)的特性。血小板聚集率與多種因素有關(guān),目前認(rèn)為與血小板膜糖蛋白受體關(guān)系最為密切。血小板數(shù)量相對(duì)增加、血小板聚集率加強(qiáng)導(dǎo)致凝血功能障礙,是進(jìn)展性腦梗死的危險(xiǎn)因素。

5 纖維蛋白原水平與急性進(jìn)展性腦梗死

纖維蛋白原是肝細(xì)胞合成的一種非特異性應(yīng)激蛋白,它游離于血漿中,能被凝血酶凝固形成網(wǎng)狀的纖維蛋白,纖維蛋白原的濃度與吸煙、超重、缺乏運(yùn)動(dòng)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、高碳水化合物飲食、總膽固醇升高等有關(guān)。在血栓形成中,纖維蛋白原主要是通過(guò)促進(jìn)纖維蛋白原、血小板的聚集和高凝狀態(tài)等實(shí)現(xiàn)的。纖維蛋白原在機(jī)體的凝血中發(fā)揮著重要作用。一期凝血中,在致聚劑的激活下,纖維蛋白原與血小板膜GPⅡb/Ⅲa分子上的纖維蛋白原受體結(jié)合。二期凝血中,纖維蛋白原在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體,ⅩⅢa因子使纖維蛋白單體聚合,形成穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體凝塊,所以,纖維蛋白原增高,凝血功能紊亂,導(dǎo)致血栓不斷擴(kuò)大。國(guó)外學(xué)者提出腦梗死發(fā)生前降低纖維蛋白原水平,減少血栓形成的前提物質(zhì),阻斷異常凝血過(guò)程,或許會(huì)對(duì)降低腦梗死的發(fā)生率有一定的幫助[12]。

6 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1與急性進(jìn)展性腦梗死

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin 1ike growth factor-I,IGF-I)屬于胰島素樣生長(zhǎng)因子家族成員,是一種與組織代謝和細(xì)胞分化、增殖有關(guān)的細(xì)胞因子,共由70個(gè)氨基酸組成,機(jī)體內(nèi)多種組織器官能合成和分泌IGF-I,但循環(huán)中的IGF-1主要由肝臟合成和分泌,并受生長(zhǎng)激素的調(diào)節(jié),局部組織合成和分泌的IGF-1可能與循環(huán)中IGF-I共同對(duì)局部靶組織起作用[l3]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在IGF-I及其受體參與多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)及神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化。Hodge等[l4]將IGF-I的基因?qū)氪笫蟮呐咛?形成轉(zhuǎn)基因胎鼠(Tg胎鼠),結(jié)果胚胎的大腦皮質(zhì)及前腦細(xì)胞過(guò)度表達(dá)IGF-I,在胚胎第16天之前皮質(zhì)細(xì)胞數(shù)量已增加,在出生后鼠腦發(fā)育中皮質(zhì)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞也較對(duì)照組增加。Mackay等[15]用對(duì)暫時(shí)性腦缺血大鼠側(cè)腦室內(nèi)分別注入IGF-I、IGF-II、IGFBP-LI(IGFBP配體抑制劑)和小分子NBI-31772(將 IGFs競(jìng)爭(zhēng)性從IGFBPs上置換出來(lái)),用藥后較對(duì)照組可分別減少梗死面積 37%、38%、40%、和40%,并減輕腦水腫,即使缺血后3 h應(yīng)用仍有效。這表明IGF-I、IGF-II、IGFBP-LI對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用。Schabitz等[16]用Wistar大鼠制備腦缺血模型,側(cè)腦室內(nèi)給予IGF-I 33.33 μ g/d 用藥 3 d,和 IGF-I 200 μ g/d 用藥 7 d,其余為對(duì) 照組,用MRI灌注成像在腦缺血后每日連續(xù)測(cè)梗死體積,結(jié)果治療組梗死體積明顯小于對(duì)照組,腦血流量較對(duì)照組也顯著增加,表明缺血后用IGF-I連續(xù)治療能達(dá)到長(zhǎng)期的腦保護(hù)作用。

急性腦梗死患者腦組織壞死,血管壁損傷,血腦屏障通透性增加,體內(nèi)的IGF-I發(fā)生了再分布,外周血中的 IGF-I可通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)移至腦內(nèi),對(duì)受累神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用[17]。這可能與外周血中IGF-I濃度降低和腦脊液中IGF-I濃度增高有關(guān)。其中外周血中IGF-I降低的具體機(jī)制不明,可能有多種因素參與。雖然,目前IGF-I的神經(jīng)保護(hù)作用已被眾多實(shí)驗(yàn)證實(shí),但是其表達(dá)環(huán)節(jié)及影響因素還未完全清楚。目前的臨床研究還限于測(cè)定腦缺血患者IGF-I的臨床意義,為預(yù)測(cè)缺血性腦血管病發(fā)生發(fā)展,評(píng)價(jià)預(yù)后提供了一定的參考價(jià)值。

7 頸動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊與急性進(jìn)展性腦梗死

動(dòng)脈粥樣斑塊已公認(rèn)是缺血性腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一,是高齡、高血壓、脂質(zhì)代謝異常、糖尿病、纖維蛋白原增高、C反應(yīng)蛋白增高、血管內(nèi)皮受損、血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖、非特異性炎癥反應(yīng)等多因素共同作用的結(jié)果。在腦動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上,斑塊發(fā)生破裂、表面血栓形成,導(dǎo)致病變遠(yuǎn)端血管完全性或者非完全性閉塞,臨床表現(xiàn)為急性缺血性腦卒中。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用,炎癥細(xì)胞在斑塊纖維帽的浸潤(rùn)是造成斑塊破裂的關(guān)鍵步驟。內(nèi)皮功能的嚴(yán)重受損、斑塊內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、斑塊切應(yīng)力的變化是導(dǎo)致斑塊易損的重要因素。如果可以早期識(shí)別斑塊易損性,探索新的穩(wěn)定和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的方法,即可大大阻止腦梗死的發(fā)生和進(jìn)展。

8 梗死部位與急性進(jìn)展性腦梗死

國(guó)外研究認(rèn)為,完全性前循環(huán)梗死患者中60%以上病例是心源性栓子,僅20%病例是因大動(dòng)脈粥樣硬化栓子所致,而部分前循環(huán)梗死患者心源性栓子所致與大動(dòng)脈粥樣硬化來(lái)源栓子所致無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但心臟來(lái)源的栓子比大動(dòng)脈來(lái)源的栓子大,因此部分前循環(huán)梗死患者栓子可能較完全前循環(huán)梗死患者栓子小,因而進(jìn)展性卒中發(fā)生率低。因此,推測(cè)細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫,在完全前循環(huán)梗死患者進(jìn)展性卒中的發(fā)病中起重要作用,同時(shí)因受嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈狹窄,造成血栓蔓延和側(cè)支循環(huán)供應(yīng)不足,可能是進(jìn)展性腦卒中發(fā)生的另一重要機(jī)制。因此,對(duì)完全前循環(huán)梗死患者,及時(shí)控制腦水腫,預(yù)防血栓蔓延,穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,早期改善腦血液循環(huán),可能降低進(jìn)展性卒中的發(fā)生。腔隙性腦梗死組及后循環(huán)腦梗死組,進(jìn)展性卒中的發(fā)生率較完全性前循環(huán)梗死組低,但較部分前循環(huán)梗死組高,可能因微小血管病變及側(cè)支動(dòng)脈粥樣硬化在腔隙性腦梗死進(jìn)展性卒中發(fā)病中發(fā)揮作用。

9 治 療

積極控制影響因素,改善一般情況,針對(duì)患者個(gè)體情況,采取個(gè)體化治療和整體化相結(jié)合的原則,對(duì)APCI的影響及危險(xiǎn)因素及時(shí)給予干預(yù)措施,調(diào)整血壓,防治感染,糾正血糖,控制體溫。對(duì)于CT或MRI證實(shí)有早期腦水腫的大面積腦梗死患者積極抗水腫治療。

改善灌注,如血液本身不能到達(dá)缺血區(qū),藥物就不大可能達(dá)到有效濃度。對(duì)進(jìn)展性腔隙性腦梗死患者唯一有效的治療方法是增加腦血流量,降低患者血壓常會(huì)導(dǎo)致病情惡化。此外,通過(guò)靜脈內(nèi)輸注擴(kuò)充血容量的藥物(羥乙基淀粉)增加血流量對(duì)改善病情惡化總是有效,可使所有患者病情改善。溶栓、抗凝、降纖:APCI是動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程,這類患者往往癥狀的出現(xiàn)已超過(guò)溶栓治療時(shí)間窗,有學(xué)者提出是否存在溶栓治療的“第二時(shí)間窗”,即在進(jìn)展性腦卒中發(fā)病6 h～72 h內(nèi),新癥狀、體征出現(xiàn)時(shí)即刻給予溶栓治療,從而抑制病情進(jìn)展。但臨床缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不做推薦。所有權(quán)威教科書都認(rèn)為APCI時(shí)應(yīng)使用全量抗凝治療,這可以抑制血栓的延伸,防止卒中的復(fù)發(fā)。低分子肝素因其較好的生物利用度、高效的抗凝活性和安全性,越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于缺血性腦梗死的治療。降纖藥物可降低血黏度,減少血栓的沉積。

控制腦水腫,腦梗死后6 h電鏡下可見(jiàn)細(xì)胞周圍發(fā)生水腫,12 h光鏡下可見(jiàn)水腫,24 h水腫明顯,2 d～4 d加重,逐漸達(dá)高峰,持續(xù)7 d～10 d,故發(fā)病24 h應(yīng)用脫水劑是合適的。但一定要維持水電酸堿平衡。

10 結(jié) 語(yǔ)

進(jìn)展性腦梗死只是一個(gè)臨床現(xiàn)象,目前還不能將其定為一個(gè)特殊的臨床類型。腦梗死的進(jìn)展往往是多種綜合性的原因所致,因此其治療沒(méi)有單一的方法,一定要通過(guò)綜合性方法進(jìn)行。

[1]王維治,羅祖明.神經(jīng)病學(xué)[M].第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:135.

[2]李進(jìn)章.對(duì)進(jìn)展性卒中的幾點(diǎn)意見(jiàn)[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2006,9(2)1-2.

[3]李鐵,龔浠平,王擁軍.超敏C反應(yīng)蛋白水平與進(jìn)展型腦卒中的關(guān)系[J].中國(guó)綜合臨床,2006,22(6):492-493.

[4]王黎萍,吳承龍.進(jìn)展性腦梗死的早期預(yù)測(cè)[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2003,3(4):293-294.

[5]王洪新,韓仲巖.高血壓、糖尿病與進(jìn)展性腦卒中的相關(guān)研究[J].卒中與神經(jīng)疾病,2002,9(6):364-365.

[6]Henrik SJ,Hirofumi N,Otto R,et al.Effect of blood pressure and diabetes on stroke in progression[J].Lancet,1994,344(8961):156.

[7]王保愛(ài).進(jìn)展性卒中影響因素(附62例分析)[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),2003,16(8):880.

[8]矯黎軍,賈建平,趙洪波,等.急性期升高血壓對(duì)大鼠局灶性腦缺血損傷的保護(hù)作用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2005,22(1):19-21.

[9]Bhalla A,Sankaralingam S,Tilling K,et al.Effect of acute glyccemic index on clinical outcome after acute stroke[J].Cerebrovasc Dis,2002,13(2):95-101.

[10]曲東鋒.高血糖癥可預(yù)測(cè)缺血性卒中溶栓后的轉(zhuǎn)歸不良[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):腦血管疾病分冊(cè),2004,12(8):626.

[11]M ark Barber.Hemostatic function and progressing ischemic stroke:D-dimer predicts early clinical prog ression[J].Stroke,2004,35:1421-1424.

[12]M artiskainen M,Pohasvara T,Mikkelson J,et al.Fibrinogen gene promoter 455 all element as a risk factor for stroke[J].Stroke,2003,34(4):886-891.

[13]Folli F,Ghidella S,Bonfanti L,et al.The early intracellular signaling pathway for insulin/insulin-like growth factor receptor family in the mammalian central nervous[J].Molecular Neurobiology,1998,13(2):155-183.

[14]Hodge RD,D'Ercole AJ,O'kusky JR,et al.Insulin-like growth factor-1 accelerates the cell cycle by decreasing G1 phase length and increases cell cy cle reentry G1 phase length and increases cell cycle reentry in the embreg oninc cerebral cortex[J].Neurosci,2004,24(45):1020 1-10.

[15]Mackay KB,Loddick SA.Nedroprotective effects of insulin-like growth factor-binding protein ligand inhibito rs in vitro and vivo[J].J Cereb Blood flow Metab,2003,23(10):1160-1167.

[16]Schabitz WR,Hoffman TT,Heiland S,et al.Deiayed neuroprotective effect of insulin-like growth factor-1 after experimental transient focal cerebral ischemia is monito red with MRI[J].Stroke,2001,32:1226.

[17]WojnarⅡ,Fan J,Frost AM.Altemation of the insulin-like growth factor sy stem in trauma patients[J].Am J Phy siol,2000,268:970-977.