瑞蘇伐他汀的藥理學與臨床應用研究進展

徐懷東，李雪梅

(中國人民解放軍北京軍區石家莊藥材供應站，河北 石家莊 050082)

3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑即他汀類藥物是治療高膽固醇血癥最有效的藥物。目前，阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀6種他汀類藥物的藥效已明確，而匹伐他汀和瑞蘇伐他汀兩種新的制劑正在接受臨床研究。瑞蘇伐他汀是一種新型、高效的防治冠心病的他汀類藥物[1-2]，于2003年8月在美國經食品與藥物管理局(FDA)批準上市，成為第7個上市的他汀類藥物。現將其國內外臨床研究資料綜述如下，供臨床參考。

1 藥理學基礎

1.1 作用機制[3]

他汀類藥物的作用機制主要是抑制膽固醇的生物合成。HMG-CoA在HMG-CoA還原酶的作用下轉變成甲基二羥戊酸，這是膽固醇生物合成的一個限速步驟。HMG-CoA還原酶抑制劑結構式中的開環酸部分與HMG-CoA還原酶極為相似，對該酶有特異性競爭性抑制作用，能有效地抑制膽固醇在體內的生物合成。HMG-CoA還原酶抑制劑可促進機體清除低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。與肝細胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體結合是從循環中清除LDL-C的主要途徑，而LDL受體合成速率與肝細胞內膽固醇量成反比。HMG-CoA還原酶抑制劑能使肝細胞內膽固醇含量下降，從而刺激細胞表面LDL受體合成加速，使LDL受體表達的數量增加。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑還通過抑制膽固醇的合成，干擾脂蛋白的生成，從而降低了血漿LDL-C的水平;還能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平，有利于冠心病的預防。

1.2 酶抑制活性和半數抑制濃度(IC50)

瑞蘇伐他汀與HMG-CoA還原酶激活位點的親和力是HMG-CoA的4倍多，因此，當停用瑞蘇伐他汀時，酶活性的恢復也非常緩慢。對大鼠肝細胞膽固醇生物合成的抑制試驗表明，與目前的其他他汀類藥物相比，瑞蘇伐他汀 IC50最低，僅為0.3，故抑制作用最強[4]，而阿伐他汀為0.82，西立伐他汀為2.5，氟伐他汀為4.8，普伐他汀為5.0，辛伐他汀為5.2。

1.3 脂溶性

與當前其他HMG-CoA還原酶抑制劑相比，瑞蘇伐他汀脂溶性較低(普伐他汀除外)，不易通過細胞膜表面的被動轉運通道進入非肝組織的細胞。但瑞蘇伐他汀在肝細胞為主動吸收，細胞中的藥物濃度不受脂溶性大小的影響，因此在肝臟中有較高的濃度。脂溶性對肌肉的安全性構成了潛在的臨床危險。普伐他汀親水性最強，橫紋肌溶解發病率較小。脂溶性最強的西立伐他汀，抑制血管平滑肌增殖的能力也最強，橫紋肌溶解的發病率也最高，因而其制藥商自愿將藥物從市場上撤出。由以上可推測，瑞蘇伐他汀應有較小的橫紋肌溶解發病率[5]。

2 藥代動力學特點

2.1 吸收

瑞蘇伐他汀的口服生物利用度為20%，與普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀相似，且高于洛伐他汀和辛伐他汀(根據阿斯特拉利康藥廠的數據)。西立伐他汀的生物利用度為60%，可能是由于其與肝外組織的高結合性，也可能與其肌肉毒性較高有關。瑞蘇伐他汀單次服藥20 mg后5 h(tmax)可達到血漿峰濃度(Cmax)6.1 ng/mL;重復給藥20 mg 3 h后，Cmax可達9.7 ng/mL的穩態濃度。食物可使瑞蘇伐他汀的吸收速率降低20%，但吸收程度不受影響。服用瑞蘇伐他汀時需要低纖維飲食，以增加其在體內的吸收。

2.2 分布

穩定狀態下，瑞蘇伐他汀的平均分布容積為134 L，血漿蛋白結合率為88%。所有他汀類藥物的血漿蛋白結合率都大于95%，而普伐他汀約為50%。Davidson[6]指出，瑞蘇伐他汀是具有肝細胞選擇性、相對親水性的藥物，很少經過細胞色素P450 3A4途徑代謝。

2.3 代謝

Davidson[6]指出，辛伐他汀和阿托伐他汀均通過P450 3A4的途徑代謝，瑞蘇伐他汀缺乏經CYP450途徑的代謝，P450 3A4的抑制劑紅霉素與其合用對其藥代動力學的影響較小。在許多細胞色素酶中，CYP2C9可能是唯一影響瑞蘇伐他汀代謝的酶。其他研究顯示，在藥代動力學上未見瑞蘇伐他汀與非諾貝特有藥代動力學方面的相互作用，只是發現其與伊曲康唑間有微小的相互作用且無臨床顯著性。

2.4 消除

瑞蘇伐他汀主要是經由糞便排泄(90%)。大約72%被吸收的瑞蘇伐他汀經由膽汁分泌，而28%經由腎排泄。瑞蘇伐他汀的血漿清除半衰期大約在20 h[6]。

3 調脂作用特點

3.1 對健康志愿者血脂的影響

Martin等[7]在觀察藥代動力學的同時還進行了藥效學評價，結果在早晨或晚上每天1次服用瑞蘇伐他汀10 mg后，血清LDL-C均明顯降低，14 d后血清LDL-C濃度與基礎值相比，早、晚給藥組分別平均減少為41.3%和44.2%;血清中的總膽固醇(TC，-30.9%和-31.8%)、甘油三酯(TG，-17.1%和-22.7%)、載脂蛋白 A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ，-6.0%和-3.4%)和載脂蛋白 B(ApoB，-32.4%和-35.3%)濃度的降低值都很接近;血清中HDL-C濃度早晨服藥后較晚上降低得更多，分別為-9.6%和-4.9%。LDL-C，TC，TG，ApoB從基線的降低與瑞蘇伐他汀效應相一致，而HDL-C和ApoA-Ⅰ的輕度降低是不正常的。

3.2 對高膽固醇血癥患者的療效

Bromn等[8]比較了普伐他汀、辛伐他汀和瑞蘇伐他汀降低LDL-C水平的效果。在52周劑量逐漸增加的臨床研究中，與辛伐他汀和普伐他汀相比，瑞蘇伐他汀降低高膽固醇血癥患者LDL-C水平的作用更強，并能改善其他血脂參數水平;可使更多的患者在較低日劑量下達到美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)成人治療小組Ⅱ(ATPⅡ)規定的LDL-C標準;所有試驗者的耐受程度相似，各試驗組間副反應的類型和例次以及整體安全性沒有明顯差別。

Davidson等[9]比較了瑞蘇伐他汀、阿伐他汀對Ⅱa及Ⅱb型高膽固醇血癥患者的LDL-C和HLD-C水平的影響。這一隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在北美52個研究中心進行，結果顯示，瑞蘇伐他汀(5 mg和10 mg)治療組膽固醇患者的HDL-C和ApoA-Ⅰ水平明顯提高，LDL-C，TC，TG，ApoB水平及各類脂質比值明顯降低，其作用比10mg的阿托伐他汀強。

Paoletti等[10]在一個隨機雙盲研究中比較了瑞蘇伐他汀與普伐他汀、辛伐他汀降低LDL-C的效應。將502例患者(年齡不低于18歲，6.50 mmol/L＞LDL-C≥4.14 mmol/L，TG≤4.52 mmol/L隨機分配到瑞蘇伐他汀5 mg組(n=120)、瑞蘇伐他汀10 mg組(n=115)、普伐他汀20 mg組(n=137)、辛伐他汀 20 mg組(n=130)，治療12周。結果瑞蘇伐他汀5 mg組和10 mg組LDL-C水平分別降低42%～49%，普伐他汀組降低28%，辛伐他汀組降低37%;NCEP ATPⅡ達標者瑞蘇伐他汀組明顯多于普伐他汀組、辛伐他汀組。

Olsson等[11]對高膽固醇血癥患者進行了兩個劑量系列的瑞蘇伐他汀研究。在第1個研究中，經過6周的飲食控制后，將142例中度高膽固醇血癥患者隨機雙盲地分配到瑞蘇伐他汀1，2.5，5，10，20，40 mg組及開放標記的阿托伐他汀40 mg或80 mg組，每天給藥1次，共6周;在第2個試驗中，引入限度劑量的瑞蘇伐他汀，將64例患者隨機雙盲地分配到安慰劑組、40 mg或80 mg瑞蘇伐他汀組(1∶1∶2)，每天給藥1次，共6周。將兩個試驗的資料合并進行脂質效應的分析。與安慰劑組相比，瑞蘇伐他汀各劑量組LDL-C水平均明顯降低(P＜0.001)，降低的范圍由34%(1 mg)到65%(80 mg)，劑量每增加1次，LDL-C水平則進一步降低4.5%;瑞蘇伐他汀還可劑量依賴性地降低TC，Apo B，TG水平，升高HDL-C水平，并具有統計學意義。所有的安慰劑與活性藥物的不良反應是相似的，未觀察到丙氨酸氨基轉移酶和肌酸激酶明顯升高。

3.3 對高TG患者的治療

Olsson等[11]還觀察到，5～80 mg的瑞蘇伐他汀可降低 TG 18% ～40%，降低LDL-C 28% ～45%，提高HDL-C為4% ～18%。這一研究結果與其他高TG患者的有關研究結果一致，證明他汀類藥物可降低TG水平，并證明他汀類藥物降低LDL-C水平的作用越強，則降低TG水平的能力也越強[12]。

3.4 對糖尿病患者的治療

在對2型糖尿病和高TG患者進行的18周治療試驗中，與單獨服用40 mg瑞蘇伐他汀(每日1次)相比，瑞蘇伐他汀與非諾貝特聯合應用(瑞蘇伐他汀10 mg每天1次、非諾貝特67 mg每天3次)可顯著降低TG水平，降低的百分比分別為30%和47%;然而，聯合用藥不能顯著性改變LDL-C，TC，HDL-C的水平[13]。

3.5 與煙酸緩釋制劑聯用

在4組試驗[14]中，讓患者分別服用40 mg瑞蘇伐他汀、2 g煙酸緩釋制劑、40 mg瑞蘇伐他汀加1 g煙酸緩釋制劑或10 mg瑞蘇伐他汀加2 g煙酸緩釋制劑。單獨服用40 mg瑞蘇伐他汀組LDLC的降低率為48%，HDL-C的提高率為11%;單獨服用煙酸緩釋制劑對LDL-C水平沒有影響，但可提高HDL-C 12%，降低TG 21%。煙酸緩釋制劑可增強40 mg瑞蘇伐他汀對HDL-C的升高效應，但對降低LDL-C的作用沒有影響。40 mg瑞蘇伐他汀加1 g煙酸緩釋制劑組LDL-C的降低率為42%，HDL-C的提高率為17%，TG的降低率為39%;與之相比，10 mg瑞蘇伐他汀加2 g緩釋煙酸組LDL-C的降低率為36%，HDL-C的提高率為24%，TG的降低率為34%。與單獨服用瑞蘇伐他汀相比，煙酸緩釋制劑可顯著降低載脂蛋白的水平。煙酸緩釋制劑組大約有20%的患者由于皮膚出現紅疹而退出試驗。

3.6 與消膽胺聯用

有人比較了高膽固醇血癥患者瑞蘇伐他汀單用或聯用消膽胺的效果[15]。在研究中，147例患者單獨服用80 mg瑞蘇伐他汀(每日1次)或瑞蘇伐他汀與8 g消膽胺同時服用(每日2次)，6周后聯合用藥組LDL-C，TC，TG的水平非常明顯地降低，但與單用瑞蘇伐他汀組相比沒有統計學差異。聯合用藥的耐受程度不如單獨用藥，主要是因為聯合用藥產生了更多的消化系統副作用。

4 安全性評價

Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結果顯示，瑞蘇伐他汀與其他他汀類藥物的安全性相似，發生頻率最高的副作用為咽炎、疼痛、頭痛。

5 結語

與當前已知的他汀類藥物相比，瑞蘇伐他汀對降低LDL-C的水平更有效，還能顯著降低TG和提高HDL-C的水平。由于瑞蘇伐他汀是一種沒有CYP 450代謝途徑的親水性復合物，其安全性高于市場上現有的其他他汀類藥物。因此，瑞蘇伐他汀將成為內科醫生幫助患者達到新NCEP ATPⅢ治療標準的一種有效治療手段。

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