如何應(yīng)對(duì)“超級(jí)細(xì)菌”的挑戰(zhàn)

汪 復(fù)

細(xì)菌耐藥性是自然界的一種生物現(xiàn)象,許多微生物在進(jìn)化過(guò)程中不斷發(fā)展出各種防御措施,以對(duì)付各種不利的環(huán)境因素,維持自身的生存和繁殖。1941年第1個(gè)抗生素青霉素應(yīng)用于臨床后,1942年就出現(xiàn)了青霉素耐藥的金葡菌,1960年后約80%以上的金葡菌對(duì)之耐藥。為對(duì)付這種耐藥金葡菌,1961年甲氧西林應(yīng)用于臨床,但1974年后耐甲氧西林金葡菌(MRSA)出現(xiàn)并迅速增多。目前全國(guó)各地MRSA在金葡菌中的檢出率已達(dá)50%以上。該菌對(duì)多種臨床常用抗菌藥耐藥,多年來(lái)萬(wàn)古霉素被認(rèn)為是最后的有效治療藥物,但1997年后又出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素中介金葡菌(VISA)、異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介金葡菌(hVISA)和萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌(VRSA)等對(duì)萬(wàn)古霉素不同程度耐藥的菌株,因此國(guó)外有人稱為“超級(jí)細(xì)菌”。

革蘭陰性菌的情況也同樣如此,盡管多年來(lái)研制并用于治療各種革蘭陰性菌感染的抗菌藥物已不下百余種,但臨床應(yīng)用后都或多或少出現(xiàn)了一些耐藥菌株,其耐藥機(jī)制更加復(fù)雜。細(xì)菌可通過(guò)產(chǎn)生各種滅活酶,使藥物失去抗菌活性;或改變細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體;或通過(guò)“外排泵”的作用將菌體內(nèi)藥物排出;或改變抗菌藥物作用的靶位,使藥物無(wú)法起抗菌作用等。近年的研究發(fā)現(xiàn)同一株細(xì)菌可能產(chǎn)生多種滅活酶,或同時(shí)具有多種不同的耐藥機(jī)制,導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥耐藥(多重耐藥菌)或?qū)εR床常用抗菌藥全部耐藥的泛耐藥菌。碳青霉烯類抗生素由于其抗菌譜廣,抗菌作用強(qiáng),并對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的各種滅活酶(除碳青霉烯酶外)穩(wěn)定,長(zhǎng)期以來(lái)成為治療革蘭陰性菌感染的最后有效藥物。但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均發(fā)現(xiàn)產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性桿菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等,此類細(xì)菌成為對(duì)包括碳青霉烯類抗生素等臨床常用抗菌藥全部耐藥的泛耐藥菌,有人稱之為“革蘭陰性菌中的MRSA”,或“超級(jí)細(xì)菌”。

已發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌產(chǎn)生的碳青霉烯酶主要有3類 ,即 KPC 酶(K pneumoniae carbapenemase)、金屬β內(nèi)酰胺酶和苯唑西林酶,每一類中又包括多種不同蛋白序列的酶,迄今已超過(guò)100余種。其中常見者如銅綠假單胞菌產(chǎn)生的IMP、VIM 酶,鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的OXA23、OXA51酶。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的KPC酶等。產(chǎn)酶株對(duì)臨床應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南和多立培南耐藥。以往的報(bào)道金屬酶大多產(chǎn)生于銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬,很少產(chǎn)生于腸桿菌科細(xì)菌。新近報(bào)道的NDM-1是一種金屬β內(nèi)酰胺酶。在肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬、摩氏摩根菌、弗勞地檸檬酸桿菌和普魯威登菌等腸桿菌科細(xì)菌中均有檢出,主要以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中多見。該種產(chǎn)酶菌在印度和巴基斯坦的醫(yī)院中廣泛存在。英國(guó)發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)NDM-1菌感染患者中,部分患者曾入住印度醫(yī)院接受治療,臨床表現(xiàn)為血流感染、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、尿路感染等。此種產(chǎn)酶菌對(duì)氟喹諾酮類、β內(nèi)酰胺類(包括碳青霉烯類)和氨基糖苷類等多種抗菌藥耐藥,僅對(duì)黏菌素和替加環(huán)素敏感。NDM-1酶基因存在于質(zhì)粒,因此容易在細(xì)菌間傳播。據(jù)報(bào)道產(chǎn)NDM-1酶的腸桿菌科細(xì)菌已在美國(guó)、荷蘭、澳大利亞、日本、加拿大等國(guó)家中發(fā)現(xiàn)。

對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌引起臨床上更為嚴(yán)重關(guān)切;因?yàn)?①此類細(xì)菌多為泛耐藥菌,治療困難,病死率高;②腸桿菌科細(xì)菌是許多醫(yī)院感染和社區(qū)感染的主要病原菌,耐藥菌可通過(guò)質(zhì)粒在腸道細(xì)菌中廣泛傳播,造成泛耐藥菌及其所致感染的暴發(fā)流行,其結(jié)果將是災(zāi)難性的;③目前泛耐藥革蘭陰性菌感染有效治療藥物的研制嚴(yán)重滯后,許多學(xué)者指出:預(yù)期在可以預(yù)見的5～10年以上不可能有治療泛耐藥革蘭陰性菌感染的有效新藥上市。

細(xì)菌耐藥性的日益增長(zhǎng)是全球關(guān)注的問(wèn)題。早在1998年歐盟發(fā)表了如何應(yīng)對(duì)和控制細(xì)菌耐藥性快速增長(zhǎng)的“哥本哈根推薦意見書”。2001年世界衛(wèi)生組織發(fā)表“限制細(xì)菌耐藥性的全球策略”的指導(dǎo)性文件。2004年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)就細(xì)菌耐藥性問(wèn)題向美國(guó)國(guó)會(huì)發(fā)出呼吁,要求加強(qiáng)應(yīng)對(duì)措施的支持力度;近期該學(xué)會(huì)對(duì)泛耐藥革蘭陰性菌的問(wèn)題發(fā)表更新報(bào)告。以上文件都強(qiáng)調(diào)了目前細(xì)菌耐藥性的嚴(yán)重性,急需全球各國(guó)有關(guān)部門、醫(yī)療單位、藥品研發(fā)和生產(chǎn)單位共同協(xié)作,采取有效防控措施。目前國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌,但近年醫(yī)療單位中發(fā)現(xiàn)泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌和其他革蘭陰性菌已有諸多報(bào)道。為做好“泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌”應(yīng)對(duì)工作,保障人民群眾健康和生命安全,近日衛(wèi)生部發(fā)文通知各省市衛(wèi)生行政部門,要求進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物合理使用管理,加強(qiáng)對(duì)“泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌”的檢測(cè),并及時(shí)上報(bào)有關(guān)部門。進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)院感染預(yù)防與控制措施,如加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的手衛(wèi)生,嚴(yán)格無(wú)菌技術(shù)操作規(guī)程和消毒隔離措施,加強(qiáng)醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生管理等措施,防止耐藥菌交叉感染等,以杜絕泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌和其他革蘭陰性菌在醫(yī)院和社區(qū)中廣泛流行。

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