外用制劑及其包裝材料研究進展

嚴 佳，鐘桂香，賀全山

(中國人民解放軍南京軍區福州總醫院藥學科，福建 福州 350025)

外用制劑是指除口服、注射以外的外用給藥制劑，特點是給藥方法簡便、患者順從性好。其優勢在于給藥途徑不通過胃腸道，減少了對胃腸道的刺激，避免了肝臟的首過效應和胃腸道的破壞作用;不通過注射給藥，減少了患者的痛苦;既可發揮局部治療作用，又可透過皮膚或黏膜達到全身治療的目的。因此，外用制劑的研究開發日益受到重視?，F就外用制劑及其包裝材料的研究進展綜述如下。

1 新型外用制劑

1.1 巴布劑[1]

巴布劑是一種科技含量高、使用方便的新型外用貼敷劑，最早應用于日本。近年來，隨著醫藥工業的不斷發展，巴布劑在我國醫藥市場上逐漸得到了更廣泛的應用，以其載藥量大、透皮效果好、藥物成分可測、質量可控、透氣性好、皮膚刺激性小等特點，成為理想的透皮給藥載體。

1)特點

巴布劑相對于傳統貼膏劑具有獨特的優點:生物利用度高，可避免胃腸道中pH及酶等引起的藥物降解和肝臟的首過效應;載藥量大，適合于中藥多組分、大劑量的用藥特點;基質含水、甘油、山梨醇等保濕成分，可迅速使皮膚角質層細胞水化，滋潤皮膚，有利于活性成分經皮吸收;一次用藥可使藥物長時間以恒定的速率進入體內，起到長效、緩釋的作用;可控制藥物進入體內的速率，維持平穩的血藥濃度，降低了毒副作用;適用范圍廣，可用于水溶性或脂溶性藥物、中藥材(粉末)及中藥提取物等;貼敷舒適，對皮膚的生物相容性、親和性好，透氣，揭下無疼痛感，皮膚無殘留，接觸汗液不發黏(交聯型)，不污染衣物，可反復揭貼，對黏性影響小，對皮膚無刺激性及致敏性;使用方便，可以根據應用部位的面積大小切割成適當的尺寸，方便調整用藥劑量，可隨時使用或停止藥物治療;作用持久，在溫度、濕度變化的儲藏條件下軟硬適宜，不變質，穩定性高;生產工藝簡單，適合工業化、自動化生產，無“三廢”產生，不使用汽油和其他有機溶劑，這樣既避免了中藥中揮發性成分在生產過程中的損失，保證了藥效，又減少了對環境的污染。

2)基質組成

基本結構:背襯層，又稱支持層或底材，主要起膏體的載體作用，一般選用人造布、無紡布等;膏體層，即基質和主藥部分，具有適宜的黏附性，能黏附于皮膚上，以達到治療目的;保護膜，即膏體表面的覆蓋物，一般選用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酯等。

材料組成:(1)粘著劑。是巴布劑產生黏性的主要物質，有天然、半合成和合成高分子材料3大類，常用的有海藻酸鈉、西黃耆膠、玉米淀粉、明膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素及鈉鹽、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。(2)保濕劑。常用的有甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、丙三醇等，也可以用其混合物，解決保水、保濕性是巴布劑制備中的重要環節。(3)無機填充劑。是巴布劑成型的關鍵，用量一般為基質的20%以上。常用的填充劑有微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、皂土、二氧化肽、氧化鋅等，其中高嶺土在基質配方中應用范圍較大，可吸附揮發性藥物，對巴布劑的性狀可產生重要的影響。(4)透皮促滲劑。目前多采用二組分系統，即由一種親水性分子和另一種親油性分子共同組成，對藥物滲透有較好的協同作用。常用透皮促進劑主要包括天然促透劑(如萜類、精油及內酯等)、合成促透劑(如二甲基亞砜、氮酮、薄荷油、冰片、桉葉油等)。由于氮酮能促進大多數疏水性和親水性化合物的透皮吸收，近年來的使用相對普遍。(5)附加劑。包括濕潤溶解劑、表面活性劑、收斂劑、交聯劑、清涼劑等，如樟腦、薄荷腦的加入增加了巴布劑在使用時的清涼感等。此外，防腐劑、抗氧化劑等也可以適量加入，其用量和類型取決于是否影響藥物的控制釋放和皮膚的刺激性。

3)應用展望

隨著醫學研究的不斷深入，巴布劑的研究已經步入了一個新的階段。調查發現，中藥巴布劑的研究和應用多集中在軟組織挫傷、跌打損傷、肌肉痛、關節痛、骨折、變形性關節炎、肩周炎等外傷和骨疾病方面的治療，具有良好的市場前景和經濟效益。此外，根據中醫內病外治的理論，還可應用巴布劑治療內科疾病，如肝病、心血管疾病、痛經、急性前列腺炎等。

1.2 凝膠劑

凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑作為新型藥物制劑，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統，可分為全身用凝膠劑和局部用凝膠劑兩類[2]。局部用凝膠劑按作用部位可分為皮膚用、口腔用、眼用、鼻用、陰道用、直腸用等，由于具有良好的生物相容性，可緩釋、控釋藥物，制備工藝簡單而形狀美觀，易于涂布使用，局部給藥后易吸收、不污染衣物，穩定性較好，近年來成為局部外用制劑的研發熱點。以下介紹局部藥用凝膠劑的類型、基質[3]。

凝膠劑的基質要具有一定的塑性流變學性質，以使制劑具有適宜的涂展性和擠出性能，因此凝膠基質的選擇非常重要。局部藥用凝膠劑基質的選擇要求是:外觀光滑，透明細膩;稠度、黏度適宜，易于涂布;性質穩定，與主藥不發生配伍變化;不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能;安全性好，局部無刺激性等。局部藥用凝膠劑的處方組成復雜，基礎材料是處方的重要組成部分，其主要作用是促進凝膠體的形成。增加凝膠的黏度，可使給藥系統更加穩定。不同的基礎材料組成的不同制劑，產生的臨床作用有可能不同，因此需選擇合適的基礎材料，制成合理的制劑。現將目前國內外凝膠劑常用的基質類型及基礎材料介紹如下。

1)親水性凝膠及材料

親水性凝膠由天然或合成的高分子物質聚合而成，是由于親水性凝膠中親水基—OH，—COOH，—CONH，—CONH等的存在，使親水性凝膠在生理溫度、體內pH及離子強度下，可吸水膨脹10% ～98%。同時，親水凝膠在生理條件下不溶于水，在骨架中保留相當一部分水分。親水性凝膠具有優良的理化性質和生物學特性，可控制藥物釋放，并具有生物相容性、生物黏附作用和生物可降解等特性。這一類基礎材料目前采用得最多。

卡波姆(carbomer，Cb):Cb是丙烯酸與烷基蔗糖交聯而成的一旋丙烯酸聚合物，是目前應用較廣泛的一種高分子物質。Cb易溶于水，形成pH約為3的酸性膠體溶液，加入堿(如三乙醇胺)可中和成透明、稠厚的凝膠，在pH為5～10時形成的凝膠黏度最大。本品對人安全，無刺激性、過敏性或變態反應，且與皮膚有良好的耦合性。當pH和濃度合適時，對眼、鼻黏膜等均無刺激性。以Cb為基質的凝膠劑具有釋藥快、易涂展、無油膩性、對皮膚和黏膜無刺激性、藥膜附著性和均勻性好、干燥快、易洗脫、不污染衣物等優點。

海藻酸鈣(calcium alginate):是由親水性膠態多聚糖海藻酸與氫氧化鈣或碳酸鈣反應制得，其凝膠小球溶脹受pH的影響，可防止酸敏感性藥物在胃中被降解;小球粒徑約1 mm，可防止藥物局部速釋。另外，凝膠小球制備不需有機溶劑。模型藥物選擇廣泛，包括酸敏感性藥物、疏水性藥物、陽離子藥物、大分子藥物、酸性藥物及細胞、組織。海藻酸鈣溶液對皮膚和黏膜無刺激性，較安全。

泊洛沙姆(poloxamer):是一類非離子表面活性劑，由聚氧乙烯和聚氧內烯組成，分子量大的同系物可在水溶液中形成凝膠，最早由美國Wyandotte公司生產，商品名為普朗尼克(pluronic)。

甲殼胺:是一種含氨基多糖的天然高分子物質，是由甲殼素經化學修飾即部分脫乙酰基后的衍生物。由于甲殼素的主要來源是海洋生物如蟹、蝦等甲殼，因此來源豐富。使用甲殼胺及其衍生物制成的凝膠劑，具有膠體及膜層更穩定，能加快難溶性藥品的溶出，可促進藥物皮膚吸收及有利于創口愈合等優點。

除上述幾種親水性凝膠基質材料外，常用的還有微晶纖維素、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸樹脂、甘油明膠、果膠、樹膠、瓊脂等。

2)親脂性凝膠

親脂性藥用凝膠常由低分子有機化合物如烴類、脂肪醇類等聚合而成，具有安全、無毒、可生物降解、對皮膚刺激性小等特性。

3)乳劑型凝膠

乳劑型凝膠含有水、油、凝膠基質及表面活性劑，其藥時曲線下面積(AUC)比親水性凝膠及噴霧劑顯著提高。

1.3 泡沫劑[4]

藥用泡沫劑(foam)是含有一種或多種活性成分，通過啟動閥門噴出，以氣體為介質的含藥液體和(或)固體物質的細分散體。泡沫劑使用方便，密度小，較其他外用制劑更容易分布于表皮。目前國外已上市的泡沫釋藥系統主要藥物品種有皮質激素類藥、消毒藥、抗真菌藥、消炎藥、局部麻醉藥、皮膚洗滌劑和防護劑等。泡沫劑中含有疏水性溶劑，可起到潤滑皮膚作用;還可含水溶性、油溶性和混懸的活性成分;泡沫劑易擴散，可治療大面積患處，如臂、腿和乳房等。由于泡沫可有效地分布于皺襞和皺紋內，因而泡沫劑不需額外地涂擦活性成分即可均勻地分布和被吸收。

1)性質

與其他外用制劑不同，泡沫劑依賴于容器、閥門的安裝和撳壓式拋射劑的功能，借助于適當的基質載體釋藥。不難看出，這是泡沫劑最主要的缺點:拋射劑技術對生產而言相對復雜和費用大，因而增加了藥品成本。此類制劑盡管有許多優點并且易被患者接受，但其主要缺點限制了其在藥物品種上的廣泛應用。泡沫劑與軟膏、乳膏或洗劑不同，將藥物分布于皮膚上可忽略機械穿切力，這對于治療皮膚嚴重炎癥顯示了突出的優點。例如，對曬傷病例要將制劑有效地涂布于皮膚上可能引起疼痛或炎癥加重，而含氫化可的松的泡沫劑在歐洲已成功地用于治療中度至嚴重曬傷，就是基于泡沫劑的“最小接觸”和釋藥方便;而且，當用于諸如頭皮等多毛區時，此種制劑泡沫破裂快，易通過毛干進入角質層，使用的方便性類似于洗劑和用于頭皮的溶液劑，可增加患者用藥的順應性。泡沫釋藥系統為飽和溶液，可達到最大濃度梯度和最大熱動力學活性，適宜作為局部用釋藥系統。

2)處方

藥物:可用于制備外用泡沫釋藥系統的藥物包括抗菌藥物(如四環素、半合成青霉素、喹諾酮、氟喹諾酮、大環內酯抗生素和甲硝唑等)、抗真菌藥(如咪康唑、酮康唑和特比萘芬等)、抗病毒藥(如阿昔洛韋)、皮質激素類藥(如戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索等)、局部麻醉藥(如利多卡因和普莫卡因等)、除虱藥(如除蟲菊酯)、驅蟲藥(如二乙甲酰胺)、抗癌藥(如氟尿嘧啶)、生發藥(如米諾地爾)、皮膚消毒藥(如氯己定、聚維酮碘和六氯酚等)和護膚藥等。

疏水性溶劑:其在室溫呈液體狀，可選用礦物油、植物油等，用量通常為5% ～50% ，因處方而異。

表面活性劑:其用于改變處方中油和水的表面性質，有助于形成乳劑，可選用陽離子、陰離子、等電點和兩性表面活性劑或它們的混合物。

泡沫賦形劑:可選用15碳及其以上的脂肪醇，如十六烷醇和十八烷醇或其混合物。另一類泡沫賦形劑可選用16碳及其以上的脂肪酸，如十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸和二十八烷酸等。選用至少含1個雙鍵的脂肪醇或脂肪酸為佳。泡沫賦形劑可包括脂肪醇、脂肪酸和羥基脂肪酸及其衍生物的混合物，用量占基質載體的 0.4% ～2.5%。

凝膠劑:可選用天然聚合物(如海藻酸鈉、黃原酸膠、卵白蛋白、淀粉和改性淀粉等)或半合成聚合物(如羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和卡波姆等)，用量為制劑總量的0.1% ～5.0%。

3)國外已上市的泡沫劑品種

目前國外已上市的泡沫劑品種主要有，治療尋常痤瘡的磷酸克林霉素泡沫劑，抗真菌和抗菌藥物治療腳癬的十一烯酸酯泡沫劑，治療炎癥和瘙癢等皮膚病的戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索等皮質激素泡沫劑，以及皮膚消毒的醋酸氯己定泡沫劑等。

2 外用制劑的包裝材料

藥用包裝是藥品的組成部分，最基本也是最重要的原則是必須符合所包裝藥品的質量要求，尤其應保證其安全性和使用方便、可靠?，F代的包裝材料正在往智能化、先進化方向發展。

1)藥用塑料瓶[5]

高密度聚乙烯:密度為 0.935 ～0.965 g/cm3)，質輕、無毒、無色、無臭、無味、化學穩定性好，不受強酸、強堿和多數溶劑的影響，耐磨性耐寒性和阻濕性能也較好，且有足夠的強度、剛度及抗沖擊性，加工也很容易，適合吹塑中空制品，可加入一定量的低密度聚乙烯和線型聚乙烯以調節加工和使用性能。

聚丙烯:無毒、無味、無臭、無色，密度為 0.900 ～0.915 g/cm3，是最輕的塑料品種之一。其具有優良的力學性能，屈服強度、抗張強度大，硬度高，彈性和抗應力破裂性能優越，化學穩定性好，耐強酸、強堿和大多數有機物，氣密性、水蒸氣阻隔性優良，熔點高達170℃，特別適合高溫消毒滅菌，是一種優良的制造藥用塑料瓶的塑料材料，也可加入聚乙烯共混使用，以滿足要求。

聚酯樹脂(PET):無色、透明、無毒、無臭、無味，化學穩定性好，對氧氣、水蒸氣阻隔性好，對氣味阻隔性也好，且抗張強度大、耐低溫性能好，是用于藥用塑料瓶的極佳材料。

2)藥用鋁管[6]

藥用鋁管可分為軟質鋁管和硬質鋁罐兩種。軟質鋁管也稱為“軟管”，是經過軟化處理，用于包裝霜劑、油膏劑、眼藥膏等劑型的容器;而硬質鋁罐則是未經軟化處理的，用于包裝如泡騰片、藥片、膠囊、噴霧劑等劑型的容器。這兩類容器均用純鋁制品作(鋁含量不得低于99.5%)，鋁材來源廣，具有金屬所特有的優良性能:良好的遮光性和氣密性，完全能滿足藥品的特殊要求:易于回收處理，不會對環境產生污染，符合環保理念。無論軟管和硬罐，均是直接接觸藥品而且不經清洗處理直接使用的包裝材料，在藥品管理規范中歸入一類產品。

軟管:軟管的生產、應用和發展歷史比較長，已歷經3代的更替。第1代產品是鉛錫軟管(嚴格地說應該是鋁管的前身)，鉛對人體會產生嚴重的傷害，而錫資源又較少，故早已被市場淘汰。第2代是鋁制軟管，其密封性差，無法隔絕藥物與空氣的接觸，裸露的鋁材與藥物極易發生化學反應，直接涉及藥品的安全性，因而此類產品在國外早已杜絕，國內正在迅速減少，逐步為第3代產品取代。國家食品藥品監督管理局已作出規定，鋁管必須有內涂層、薄頂封膜、印刷和尾涂層，也就是更新換代的第3代產品。第3代鋁管的技術水平與第2代產品相比有本質上的區別和提高，它具有薄頂封膜和尾處的密封涂層，可確保藥品在貯存期內不與空氣接觸且不會有任何泄漏和干涸現象，內壁涂層能有效隔離藥物與金屬鋁的直接接觸，為藥品在有效期內的藥效和安全性提供了可靠保證;多色種印刷技術(國外最多可達8色，國內一般4～8色)使外表更顯美觀。近年來還開發了帶塑料保潔頭的鋁管和帶保潔頭的尖嘴眼藥膏管，可避免因螺紋口磨擦而生產鋁材發黑的現象，有效提高藥品的清潔度和用藥的安全性。隨著非處方藥(OTC)的上市，第3代鋁管產品的優良性能更貼近和符合消費者的需求和市場的發展，應用前景廣闊。市場上應用很廣的鋁塑復合管，因外表美觀而廣泛用于日化行業。但對于是否適用于藥品包裝的問題，業內人士普遍認為對于藥品的特殊要求復合管有明顯的缺陷，因為除了環保原因，復合管至今未能有效解決“回彈”現象，外界空氣也就乘虛而入。

硬質鋁罐:硬質鋁罐同樣以其相同于軟管的優良特點而在國外大量應用。國內原先在硬罐制作和應用方面基本是空白，一般由玻璃或塑料代替，但近年來由于中外合資制藥企業的發展，也已有用進口設備生產的鋁質藥片和噴霧劑罐，并開始大批量使用，從而提高了藥品的安全性和美觀性，也提升了藥品的檔次，已有批量產品打進了國外市場。隨著市場需求和劑型的擴展，以及消費者需求層次的提高，硬制鋁罐的市場前景非常樂觀。

3 市場展望

外用制劑在臨床上應用廣泛，對于一般常見的外科、皮膚科、婦科等疾病仍是首選。近年來，美國食品藥品監督管理局(FDA)新批準上市了多個外用制劑新劑型，如酒石酸卡巴拉汀透皮控釋貼劑[7]、雌二醇透皮噴霧劑、芬太尼口腔黏膜貼片[8]等。此外，隨著科學的發展、人們生活水平提高，外用美容化妝品市場潛力巨大。外用制劑在軍隊平、戰時也可發揮很大的作用，可用于官兵的防曬、防凍、防蚊蟲叮咬、抗輻射、抗海水浸泡等諸多方面，值得研究。

[1]周彩明，封 棣，肖進進，等.新型藥物載體－巴布劑[J].中國計劃生育學雜志，2007，15(2):120－122.

[2]高正華.國內外藥物凝膠劑研究進展[J].中國藥房，2001，12(11):691－692.

[3]何琪瑩.局部藥用凝膠劑的研究進展和新應用[J].中國藥物與臨床，2006，6(5):384－387.

[4]黃勝炎.外用泡沫釋藥系統[J].上海醫藥，2005，26(11):514－517.

[5]林錫方，鄭文學.淺談藥用塑料瓶的生產[J].塑料包裝，2006，16(1):31－35.

[6]朱五華.藥用鋁管的發展和應用[J].上海包裝，2004(2):16－17.

[7]黃勝炎.外用制劑市場新品[J].世界臨床藥物，2004，25(2):124－128.

[8]黃勝炎.國內外新批準上市的藥物新制劑新劑型[J].中國制藥信息，2007，23(1):17 －19.