三陰性乳腺癌的研究和治療進展

劉玲莉

(湖南省師大附屬湘東醫院病理科 湖南 醴陵 412200)

三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor,ER)孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth Factor receptor-2,Her-2)均為陰性的乳腺癌,此類乳腺癌臨床復發早,進展快,生存短,且目前尚無針對性的治療,因而逐漸引起醫學界的廣泛關注。

三陰性乳腺癌是臨床上基于免疫組化染色檢測ER、PR、HER2的結果而作出的。而基底樣乳腺癌(basal-like)是一種分子亞型,最早通過基因芯片技術(cDNA microarrays)根據其基因表達特征而定義的。三陰性乳腺癌大多數基因表達特征與基底樣乳腺癌相同,而基底樣乳腺癌也大多不表達ER、PR、HER2,二者有重疊性,但二者并非完全等同,兩者的概念不能完全互換.

1 三陰性乳腺癌的流行病學及臨床特征

三陰性乳腺癌占乳腺癌人群的10%～17%,但在非洲裔美國人中發病率高達20.8%[1],其發病年齡較非三陰性乳腺癌小。更多發生于以下婦女:初潮及足月懷孕年齡早、哺乳期短、高體重指數及腰臀比,特別是在絕經前患者中。此外還顯示那些在哺乳期使用抑制泌乳的人群中有較高的基底樣乳腺癌發病風險[2]。

三陰性乳腺癌具有特殊的生物學行為和臨床病理特征,臨床表現為侵襲力強、遠處轉移風險高和預后較差等特點。組織學分級比例較非三陰性乳腺癌高,腫瘤原發灶的平均直徑較大,淋巴結轉移發生率也較高,易發生局部復發和遠處轉移,預后較其他類型乳腺癌差,內分泌治療和靶向治療無效。

2 三陰性乳腺癌的生物學特征

三陰性乳腺癌的生物學特征為導管癌,組織學分級多為Ⅲ級。三陰性乳腺癌臨床表現為一種侵襲性病程。多項臨床研究表明,該類型乳腺癌其遠處轉移風險較高,腫瘤的侵襲能力強,內臟轉移幾率較骨轉移高,腦轉移發生率也較高,3年之內為轉移高峰[3]。

受體三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10%～15%,TNBC的許多生物學特性和basal-like乳腺癌相似[4]。TNBC分子與病理特征為高核分級、高有絲分裂指數、中心壞死、浸潤性生長、間質淋巴細胞浸潤、p53突變、HER1高表達等,以及表達CK5／6和17而不表達CKs8／18。臨床上開展多基因檢測(如OneoType DX)可以確定乳腺癌的分子分型,有利于乳腺癌患者的個體化治療。

Kandel等的研究表明[5],三陰性乳腺癌中位腫瘤大小為2cm,50%有淋巴結轉移。病理特征分析發現,此類乳腺癌組織學分級多為3級,細胞增值比例較高,c-KIT、p53、EGFR表達多為陽性,基底細胞標志CK5/6及17多為陽性 。

BRCA1相關性乳腺癌也有上述一些表型和分子病理特征,多數學者認為二者之間可能存在一定的相關性[6]。有研究表明[7],80%～90%BRCA1相關性乳腺癌為三陰性乳腺癌,BRCA1基因突變為何會導致基底樣表型腫瘤還不清楚,這可能與基因功能缺失有關,而與基因同源重組無關。BRCA1基因已經成為研究的靶點之一,目前已經開始針對此異常靶點的相關研究。

3 治療

目前還沒有特有的針對三陰性乳腺癌的治療指南,因此其治療一般按常規標準治療進行。

3.1 放療

三陰性乳腺癌患者中大多存在BRCA1種系突變,作為抑癌基因BRCA1在DNA復制過程中與多種基因協作以維持基因組穩定性。Haffty等[8]對442例乳腺癌及其中100例三陰性乳腺癌進行了分析,結果發現與其他類型乳腺癌相比,三陰性乳腺癌總生存率、無遠處轉移生存率、特異性生存率、無淋巴結轉移生存率均較差;但在局控率方面,三陰性乳腺癌和其他類型沒有差別。因此證明了三陰性乳腺癌對放射線的敏感性,表明放射治療對局部控制有一定的療效,應開展一些新的治療策略來降低遠處轉移的幾率。

3.2 化療

受體陰性乳腺癌患者對化療有較高的反應率。臨床試驗的結果顯示,受體陰性患者可以從較高的劑量強度化療,加入紫杉醇的化療或劑量密度化療中明顯獲益,其無病生存和總生存可以得到改善[9]。

3.2.1 大劑量化療 三陰性乳腺癌對紫杉類和烷化劑有較好的化療敏感性,在新輔助化療中尤其突出,近年來大劑量化療(highdosechemotherapy,HDC)改善高危乳腺癌的報道已多見,特別是對于淋巴結陽性數9個以上的高危乳腺癌患者[10]。有2項回顧性研究表明[11],以CTX (環磷酰胺)和THI(噻替哌)為基礎的HDC在三陰性乳腺癌治療中顯示了一定的效果。Rodenhuis等進行了一項比較5個周期FEC(氟尿嘧啶／表阿霉素／環磷酰胺)方案與4個周期該方案后續1個周期HDC治療HER-2陰性乳腺癌療效的研究。研究表明,HER-2陰性乳腺癌患者可以從HDC中獲益而陽性患者則沒有獲益[12]。

3.2.2 新輔助化療 紫杉類是近些年臨床應用較為廣泛的一類抗腫瘤藥物,臨床研究顯示,受體三陰性乳腺癌對新輔助化療敏感性高,在各種新輔助化療方案中以4周期EPI、DDP及5-Fu連續輸注化療后序貫3周期紫杉醇(每周1次)療效最高,并具有較高病理完全緩解率[13]。由于BRCA1基因與DNA雙鏈斷裂修復有關,因此鉑類藥物在三陰性乳腺癌中可能會更有效。Garber等[14]開展了一項非隨機Ⅱ期臨床試驗,以觀察鉑類在三陰性乳腺癌中的療效。結果發現,單藥順鉑治療總的臨床有效率、病理CR高;毒副作用少。研究認為對三陰性乳腺癌順鉑新輔助化療有相當療效,其病理CR與多藥聯合化療療效相似,因而值得進一步深入研究。

3.3 靶向治療

鑒于三陰性乳腺癌與BRCA1相關性乳腺癌的發病機理具有眾多相似的分子學缺陷,Susan等[15]認為兩者的治療可能存在許多相同之處,越來越多的證據顯示BRCA1相關性乳腺癌存在的DNA修復缺陷,尤其是同源重組缺陷是其對特定的藥物敏感的內在原因。PARP1是DNA損傷修復機制一堿基切出修復通路中的一個關鍵組分。缺少了這個通路,DNA單鏈斷裂可以導致雙鏈斷裂,這種損傷在沒有BRCA1的細胞中是不能修復的。體外實驗已經證明抑制PARP1可以誘導BRCA1缺失或突變細胞選擇性凋亡。PARP1抑制劑正在早期的臨床研發階段,對三陰性乳腺癌可能是一種有希望的治療方法[16]。

Dasatinib是一種口服的激酶抑制劑,作用靶點包括Src家族激酶。臨床前期試驗證實,Dasatinib能夠抑制腫瘤細胞增殖和轉移活性。通過對43例進展期TNBC患者采用Dasatinib治療,發現Dasatinib具有對TNBC治療的單藥活性,臨床有效率為9.3%(4/43)[17]。

Miedler等[18]研究發現,大多數早期TNBC中也均有MUC1的表達,初步的研究提示,可以考慮研制以MUC1為基礎的腫瘤疫苗來治療早期的TNBC。Saxena等[19]發現瘦素(1eptin)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)信號傳導之間能夠雙向相互作用。這種新發現的機制很可能激活表皮生長因子受體(EGFR),而賦予TNBC細胞的侵襲性能。

總之,伴隨乳腺癌的基因分型越來越多的被采用,三陰性乳腺癌越來越多的被關注,這類乳腺癌具有自身獨特的臨床病理和分子特征,由于缺乏針對性的治療指南,患者的預后普遍較差。因此,越來越多的針對這一特殊類型乳腺癌的靶向治療藥物被研發出來并逐步進入臨床試驗階段。

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