藥品生產工藝驗證的思考

李瑞丹

(貴研鉑業股份有限公司，云南昆明650106)

藥品生產工藝驗證的思考

李瑞丹

(貴研鉑業股份有限公司，云南昆明650106)

目的為制藥企業實施藥品生產工藝驗證提出建議。方法分析開展工藝驗證的必要性及實施要素。結果與結論開展工藝驗證依賴于正確理解驗證對于保證生產過程受控和質量改進所起的作用。

藥品生產;工藝驗證;思考

驗證是證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統能否達到預期結果的有文件證明的一系列活動。做好驗證工作是制藥企業定標及達標的基礎，也是有效實施藥品生產質量管理規范(GMP)的重要保證［1］。由于驗證需要較長的周期，同時要投入較大的精力，因而在大多數制藥企業GMP實施中還較為薄弱。筆者研究了國內外有關工藝驗證方面的文獻，認為以下幾方面的問題值得重視。

1 從質量保證的角度開展工藝驗證

驗證是保證藥品生產過程質量體系有效運行的手段之一。工藝驗證強調生產工藝的重現性和穩定性，是一項復雜的系統工程，需要采取周密的計劃、嚴格的實驗尋找出那些恰當的要素，包括最優的生產條件、操作參數、工藝限度以及原材料的投入;何時、怎樣對其進行評估;每一個重要工藝步驟應做的檢測(中間控制、放行和特性)以及驗收標準，要用收集到的數據來證明過程的可靠性，從而確信產品能滿足規定的質量要求［2］。同時，工藝驗證也體現了工藝參數對邊緣條件、苛刻條件的重復性和一致性，對工藝條件下限、中限、上限進行驗證，確定是否能得到質量特性控制的值，從而保證在高風險條件下能夠一貫地生產出優質產品。由于產品質量形成于設計和生產過程中，因而不能僅僅只對生產過程進行驗證。美國食品和藥物管理局(FDA)新的指南草案將整個驗證過程分成了工藝設計、工藝確認、持續工藝核實3個階段，從設計開發階段開始就控制產品質量，這充分體現了質量保證的意義。

2 驗證是發現薄弱環節的過程

質量管理的主要方法是預防，預防缺陷和故障的第一步是了解產品生產的過程。驗證不是簡單地按方案執行，而是將GMP原則具體運用到生產中，因此是發現薄弱環節的一個過程。只有發現了薄弱之處，才能有的放矢地采取預防措施。工藝驗證要確定哪些變量是重要的，以及這些變量的合理范圍，進而對這些變量進行有效控制，從而提升產品的質量。從事相關工作的人員也可以通過完成一個驗證流程提高自身的素質。

3 工藝驗證前應先完成設備設施和分析方法的驗證

在工藝驗證前，要求該工藝的每一個要素都經過了屬性認定。設施設備和分析方法作為生產系統的重要組成，在工藝驗證之前要保證穩定一致地達到預先制訂的標準［3］，因而要對其先行驗證。

設備、設施的驗證:設施及設備是確保一個工藝保持其受控狀態的重要方面。設施設備的驗證應包括設計驗證(DQ)、安裝驗證(IQ)、操作驗證(OQ)以及性能驗證(PQ)。設備、設施的技術指標確立要科學，最好是從相關研究中積累的數據來建立，以保證工藝要求在預期的操作范圍內都能實現?？梢圆捎靡恍┙y計圖表(如折線圖、散布圖、柱形圖)來總結規律，制訂出適當的標準，最終作出科學的判定，以確保該設備達到規定的技術指標。

分析方法的驗證:可靠的分析方法是維持藥品質量的基礎，方法學驗證的真正意義就是通過研究發現質量差異，解決由此引起的安全性問題。分析方法驗證的難點在于，藥品化學實體中的中間體、副產物、雜質、異構體、殘留溶劑因工藝的不同而不同。此外，對于驗證所用的標準品或對照品，應能證明其成分、來源、純度、質量。

4 清潔驗證和工藝驗證的關系

清潔驗證是指通過科學的方法采集足夠的數據證明按規定的方法清潔后，能達到預定的清潔標準，從而降低藥品污染的可能性。進行清潔驗證是保證產品質量、防止交叉污染的有效措施，也是保證生產過程受控的主要手段之一。工藝驗證提供了另一種保證，即工藝被適度地保護，遠離了可能會影響生產質量的變異性來源。清潔驗證與工藝驗證的關系十分密切，在藥品生產結束后，必須采用有效的清潔劑和清潔方法將制藥設備中的殘留物和微生物清除。清潔驗證中需要對目標污染物設定合格標準，合格標準的確定應該建立在合理推導的基礎上，推導中使用的參數因產品而異，對制劑和原料藥應該使用不同的參數。

5 關鍵工藝必須進行預驗證和回顧性驗證

預驗證是制訂工藝規程的基礎。預驗證是產品正式投產前的質量活動，可降低質量風險，適用于新產品或修改工藝生產的產品?；仡櫺则炞C是指以歷史數據的統計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件的適用性的驗證，其重點在于質量數據的采集與處理?；仡櫺则炞C應建立在質量數據采集系統的基礎上，對過程進行實時監控，并將現場的產品加工信息按一定條件進行分類，科學地區分出批生產過程中的隨機波動與異常波動。

6 工藝驗證的工作模式

驗證是一項綜合性系統工程，需要多部門的配合才能完成，參加驗證的應包括設備工程、檢測分析、生產管理和質量保證等方面的人員，高級管理層的全力支持是必不可少的要素。理想的模式應該是:管理層承諾(把驗證工作當作是質量改進活動，確保所有參加者自始至終投入活動)→建立一個由專人負責的驗證團隊，明確參加人員的職責→對進行驗證的項目進行分析評估→擬寫方案→由QA評價方案并批準→按方案實施并記錄→整理分析數據→擬寫報告→QA批準報告→制訂成工作標準。

確保藥品生產質量管理系統健康、規范和有序地運行，不能缺少驗證工作的有效開展。質量大師克勞斯比強調:“質量改進的關鍵是理解概念，而不是移植一些復雜的系統?！彬炞C工作不僅包括一系列活動與過程，還應建立在深刻理解概念的基礎上。有了正確的理念，無論多么復雜的程序都能夠科學、系統和全面地完成。

［1］國家藥品監督管理局藥品認證管理中心;藥品生產驗證指南［M］;北京:化學工業出版社，2003:5-6，191-192;

［2］USA FDA Guidance for Industry Process Validation:General Principles and Practices［EB/OL］;2008;http://www;fda;gov/cder/guidance/index;htm;

［3］陳曉莉;藥品生產工藝驗證的研究［J］;中國藥事，2008，22(12): 1 122-1 125;

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