物料物理性質與片劑成型性的相關性研究

朱 蕾， 李姝琦， 馮 怡*， 徐德生， 阮克萍， 王優杰

(1.上海中醫藥大學中藥現代制劑技術教育部工程研究中心，上海201203;2.上海中醫藥大學 附屬曙光醫院，上海200021;3.國際特品有限公司醫藥技術服務中心(中國)，上海200233)

片劑由于具有體積小、服用方便、攜帶方便、劑量準確、產量高、藥物穩定性好等優點，在藥物制劑產品的品種數量及銷售額方面都占有首要地位［1］。片劑的制備過程就是將物料的粉末或顆粒壓縮成具有一定形狀和大小的堅實聚集體的過程，壓縮是片劑生產的主要步驟之一，壓縮過程對片劑的質量具有重要影響。但由于各種物料的性質千差萬別，壓縮成型性有很大的差異，主要表現為在壓片過程中經常出現裂片、粘沖、松片等不良現象。物料的晶型、粒徑、粒徑分布、粒子形態、比表面積、孔隙率、含水量等物理性質會對其壓縮成型性造成很大影響。

以下將物料的物理性質與片劑壓縮成型的相關性研究進展做一綜述。

1 晶型

同一化學結構的物質，因合成或生成途徑不同，會出現不同的晶型。同一種物料其晶型不同會對壓縮成型性產生不同的影響。通常立方晶系的結晶對稱性好，表面積大，壓縮時易于成型;鱗片狀或針狀結晶呈層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層，不能直接壓片;樹枝狀結晶易發生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型但流動性較差。Martino PD等［2］應用抗張強度-壓力曲線比較了尼美舒利經過不同處理后得到的針狀及塊狀結晶的壓縮成型性，塊狀結晶的抗張強度明顯優于針狀結晶。Joiris E等［3］通過Heckel曲線和掃描電鏡來比較撲熱息痛的斜方晶和單晶兩種晶型的可壓性，結果表明斜方晶遠好于單晶且在高壓力下不會出現頂裂。由Heckel曲線可知斜方晶在壓力較小時呈現明顯的脆裂形變，而壓力增大后塑性形變占主要地位，當減壓后片劑的彈性復原較小;由掃描電鏡觀察，斜方晶經壓縮后會形成結晶重疊，而且結合點數比單晶的多，可壓性好，適于直接壓片。王洪光等［4］，通過彈性-塑性比［5］(彈性復原率(ER)/塑性壓縮參數(PC))、壓縮能量比［6］(E彈/E結合)兩參數分別比較了撲熱息痛塊狀、層狀、針狀三種典型晶型的壓縮成型性。結果塊狀、層片狀、針狀三種晶型的彈性-塑性比分別為 2.11、2.53、2.67，壓縮能量比分別為20.17、24.42、26.16。表明塊狀晶的彈性-塑性比及壓縮能量比最小，其壓縮成型性最好。

2 粒徑及粒徑分布

物料的粒徑及粒徑分布差別很大，對片劑成型具有重要影響。物料的粒徑降低會增加片劑的抗張強度，因為粒徑下降會增加其脆性破裂性，從而使壓縮成型性提高。Uhumwangho MU等［7］考察了粒徑對玉米淀粉及Carbuba wax的壓縮成型性的影響，分別比較了不同粒徑的兩種粒子壓縮成型性。結果表明粒徑小的粒子壓縮成型性好，壓成的片劑抗張強度大。Kaerger JS等［8］將對乙酰氨基酚通過兩種不同的方法制備成小粒徑粒子，對未處理的粒子及處理后的兩種粒子分別進行了壓縮成型性考察，結果表明處理后的小粒子制成的片劑抗張強度增大，壓縮成型性提高。Omelczuk MO等［9］以Hiestand指數中的結合指數(BI)和脆性破碎指數(BFI)為指標考察了粒徑分布對壓縮成型性的影響，分別考察了藥物經過錘磨機粉碎后的粉末(A)和經過流能磨粉碎后的粉末(B)壓片后片劑的Hiestand指數，A粉末的粒徑主要集中在 23.4 μm，90%的粒徑小于55.8 μm;B 粉末的粒徑主要集中在 5.0 μm，90%的粒徑小于 12.0 μm。結果表明，因粒徑減小提高了粒子間的結合能力，使B粉末壓片后的抗張強度和結合指數均高于A粉末，壓縮成型性提高。

3 粒子形態

粒子形態是多樣的，粒子的表面形態會影響其壓縮成型性，通常表面粗糙不規則粒子的壓縮成型性優于表面光滑的粒子。王洪光等［10］通過掃描電鏡分別觀察了普通淀粉和經物理改性后的可壓性淀粉。普通淀粉顆粒結晶結構完整，表面光滑，彈性大，結合力差;經改性后的淀粉表面粗糙度增加，上面有裂縫、空洞和凹陷等增加了粒子間主要的結合力-嚙合力，使壓縮成型性提高，粒子的粗糙表面為壓縮時產生機械咬合提供了條件。但形態不規則的粒子組成的粉體的流動性較差，充填性不好。Shah NH等［11］比較了氯化鉀原藥粉末及制成顆粒后的壓縮成型性，結果制成顆粒后壓縮成型性提高。通過掃描電鏡觀察粉末及制成顆粒后粒子的表面形態，發現原藥粉末的表面光滑而制成顆粒后形成不規則的表面。說明原藥粉末壓縮成型性不好可能是因為光滑的表面減少了粒子間的結合接觸點，制成顆粒后表面的不規則性提供了粒子間的結合接觸點，從而提高了壓縮成型性。因此，通常表面粗糙不規則粒子的壓縮成型性優于表面光滑的粒子。

4 比表面積

比表面積是指單位質量物料所具有的表面積，以m2/g度量，是物料的重要性質之一，根據物料粒子形態及表面狀態的復雜性，物料的比表面積的測定方法有多種，常用測定方法有:吸附法、壓汞法、透過法等。

Te Wierik GHP等［12］采用新方法制備馬鈴薯淀粉，使其比表面積增大并提高了其結合能力。以馬鈴薯淀粉的比表面積對其壓縮制得的片劑的抗張強度作圖，結果表明淀粉的比表面積小于15 m2/g時，比表面積與片劑的抗張強度呈明顯的正相關關系，原因是比表面積的增大引起了結合位點的增加。但當淀粉比表面積大于15 m2/g后，片劑的抗張強度基本保持不變，可能是結合位點不再增加的原因。Bolhuis GK等［13］研究了4種不同形式的異麥芽糖的比表面積與片劑抗張強度的關系，結果表明比表面積增大使其接觸面積增大，片劑的抗張強度增大，壓縮成型性提高。

5 孔隙率

物料由大量粒子組成，粒子本身有裂縫或孔隙，粒子與粒子之間有孔隙。孔隙率是物料中各種孔隙總容積與粉體總容積的比值。

大量實驗對粒子孔隙率與片劑壓縮成型的相關性進行了論證。Badawy SI等［14］將微晶纖維素(MCC)分別用水和3%的羥丙基纖維素(HPC)做黏合劑濕法制粒，發現MCC經過制粒后壓縮成型性降低了，尤其是加入HPC制粒后壓縮成型性下降更多，因為制粒后MCC的原有孔隙率降低了，而用HPC做黏合劑制得的粒子更為密實，孔隙率更小，導致壓縮成型性下降更明顯。Zuurman K等［15］考察了乳糖粒子的孔隙率與片劑抗張強度的相關性，發現提高乳糖粒子的孔隙率可以增加片劑的抗張強度。主要是因為孔隙率提高可以增加粒子壓縮過程中的變形潛力，使成形后片內的平均孔徑減小，硬度提高。王晉等［16］考察了高速攪拌濕法制粒工藝中制粒及壓片兩步的處方、工藝因素與顆粒壓片后片劑抗張強度的關系以及顆粒性質與片劑抗張強度的關系。發現顆粒孔隙率與片劑抗張強度間的相關關系，顆粒的孔隙率越大，壓片時顆粒有更大空間重排，顆粒之間有更多的接觸點，使片劑的抗張強度增大。

6 含水量

物料中適宜的含水量有利于物料的壓縮成型。因為適當的水分在壓片時可產生一種內聚力［17］，這種內聚力能提高片劑的硬度，如果水分過低則壓不成片，但水分過高又會引起粘沖。Kaerger JS等［8］經過不同方法制備了2種不同性質的對乙酰氨基酚，對未處理的粒子及處理后的兩種粒子分別進行了含水量與壓縮成型性關系的考察，結果表明含水量大的粒子壓縮成型性好，因為水充當了內部潤滑劑，利于粒子發生滑動和流動，促使結晶間氫鍵的形成。Pande GS等［18］研究表明β-環糊精中的含水量對其壓縮成型性有重要影響，由吸附-解吸等溫線可知β-環糊精中的水主要是以結晶水形式存在的，當失去結晶水后壓縮成型性會明顯降低，當含水量在14%時壓縮成型性最好。含水量增加還會降低壓縮過程中的屈張壓力，這可能是因為水分通過減小粒子間摩擦力而促進了壓縮過程中的粒子形變。適量的水分能在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到“潤滑劑”的作用，能減少粒子與粒子間以及粒子與沖模間的摩擦，使顆粒易于互相靠近，從而易于成型。而且被擠到表面的水分可使顆粒表面的水溶性成分溶解，當壓成的片劑失水后，發生重結晶現象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”從而使片劑的硬度提高。

7 黏性

黏性表征物料間的黏附力［19］，為物料間的范德華力，庫侖力，固體橋聯力，液體橋聯力或其中幾種力的共同作用。李姝琦等［20］對中藥物料黏性與片劑成型相關性進行了研究。通過剪切試驗綜合測量中藥物料的黏附性，黏性與片劑的壓縮成型性呈正相關關系。表明適當的增加黏性有利于片劑的成型，粒子問的黏聚力能增強片劑硬度，在壓力較小時這種黏聚力作用更明顯。黏聚力可能提高了壓片過程中的塑性形變。

8 結語

綜上所述，物料的晶型、粒徑及粒徑分布、粒子形態、比表面積、孔隙率、含水量等性質影響著片劑的壓縮成型性。

目前發表的文獻多為藥用輔料的物理性質與片劑壓縮成型相關性的研究，因為對于一般的西藥片劑，主藥在制劑中所占的比例較小，可以通過輔料來改善其不良的壓縮成型性。而對于中藥片劑來說，浸膏粉在制劑中所占比例較大，因此物料(浸膏粉)的物理性質是直接影響片劑壓縮成型性的主要因素即中藥片劑的質量優劣取決于浸膏粉的物理性質。因此，研究中藥制劑物料(浸膏粉)的物理性質與片劑壓縮成型的相關性顯得尤為重要。通過中藥制劑物料的物理性質參數對片劑處方、工藝的選擇和質量控制提供科學性的參考依據和指導，真正使中藥片劑的處方設計與生產工藝從經驗模式逐步走上可量化、科學化的模式。

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