《國家基本藥物目錄·基層醫療衛生機構配備使用部分》（2009版）中藥注射劑不良反應原因分析及預防措施

劉碧林 ，李 樂 ，張景，朱照靜（.重慶化工職業學院，重慶市 400020；2.重慶醫科大學 ，重慶市 40006；.重慶醫藥高等專科學校，重慶市 40000）

《國家基本藥物目錄·基層醫療衛生機構配備使用部分》（2009版）中藥注射劑不良反應原因分析及預防措施

劉碧林1，2＊，李 樂1，張景2#，朱照靜（31.重慶化工職業學院，重慶市 400020；2.重慶醫科大學 ，重慶市 400016；3.重慶醫藥高等專科學校，重慶市 400030）

目的：為合理使用《國家基本藥物目錄·基層醫療衛生機構配備使用部分》（2009版）收錄的8種中藥注射劑提供參考。方法：查閱相關文獻和資料，對8種中藥注射劑的不良反應發生原因進行分析，提出相應的預防措施。結果：不良反應發生原因主要在于臨床使用不當、質量標準較低。另外，患者的體質因素和劑型因素也是引起不良反應的重要原因。結論：應注意臨床合理使用，從各個途徑提高質量標準及加強不良反應監測，可以減少或避免中藥注射劑不良反應的發生。

中藥注射液；國家基本藥物目錄；不良反應；預防措施

中藥注射劑系指藥材經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。2009年9月21日起施行的《國家基本藥物目錄·基層醫療衛生機構配備使用部分》（2009版）收錄了柴胡注射液、參麥注射液、生脈飲注射液、血栓通注射液、注射用血栓通（凍干）、血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）、丹參注射液、脈絡寧注射液、清開靈注射液等8種。但由于近年不斷集中出現有關中藥注射劑的不良事件，中藥注射劑遭受到前所未有的信任危機。在國家食品藥品監督管理局公布的《2009年國家藥品不良反應監測年度報告》中顯示，2009年全國不良反應報告共638 996份，其中中藥的病例報告占總報告數的13.3%，在中藥病例中不良反應發生比例最高的即為中藥注射劑，占其中的52%，危害較其他劑型嚴重。因此，關注上述8種中藥注射劑的不良反應在臨床上尤為重要。筆者對納入《國家基本藥物目錄·基層醫療衛生機構配備使用部分》（2009版）的這8種注射劑的不良反應原因進行了分析，并對臨床安全使用提出了一些預防措施，以期為臨床合理使用中藥注射劑、減少藥害事件提供參考。

1 不良反應

與大多數中藥注射劑相似，上述8種中藥注射劑不良反應多以輕度為主，最常見的為皮膚及附件損害[1，2]，其他不良反應則包括心血管系統反應和藥物熱[3]、神經系統反應、循環系統反應、消化系統反應、血液系統反應等。皮膚及附件損害主要表現為過敏反應，如皮疹、丘疹、瘙癢、蕁麻疹等癥狀；神經系統反應表現為頭昏、麻木、抽搐、神志不清等癥狀；循環系統損害表現為心悸、心慌、心律失常、血壓降低等癥狀；消化系統損害表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀；泌尿系統表現為血尿癥狀；血液系統反應表現為血小板減少、紫癜等癥狀[4]。重度不良反應出現較少，以過敏性休克[5]和呼吸系統癥狀為主[3，6]，表現為心律失常、呼吸困難、肝腎功能損害、休克，甚至死亡。

其中，柴胡注射液的不良反應臨床表現復雜多樣，涉及機體多個器官或系統損傷，主要是對神經系統的損傷[7]。參麥注射液不良反應以皮膚及附件損害為主[8]，臨床主要表現為過敏反應，但嚴重者可出現過敏性休克[6]；也有報道[9]參麥注射液的不良反應以循環系統損害（胸悶、心悸、血壓升高、心律失常）為主。血栓通注射液的不良反應也以過敏反應最為常見，并可致免疫、心血管、消化、神經等系統不良反應，以變態反應為主[10]，其中過敏性休克最嚴重[11]。血塞通注射液在老年患者中的不良反應發生幾率較大，發生不良反應時間≥10 d的比例較高[12]，其他不良反應還有局部紅腫疼痛、皮下出血、發熱、關節和肌肉疼痛、低血鉀等[13]。脈絡寧注射液不良反應特點是好發于中老年[14]，而且與給藥劑量無顯著相關，發生時間短、嚴重程度高、過敏性休克的患者比例較高[15，16]。清開靈注射液的輕度不良反應主要為皮膚過敏、心血管系統反應和藥物熱[3]，臨床表現則以變態反應居多[17]。

2 不良反應發生的原因

2.1 臨床使用因素

2.1.1 缺乏辨證論治基礎 中藥注射劑歸屬于中藥，雖然改變了給藥方式，但在臨床上仍應遵循辨證論治的指導原則。但大部分中藥注射劑由西醫開具處方，一些醫師缺乏中醫藥理論，在適應證的選擇上缺乏辨證論治，造成不良反應增多。中藥注射劑的臨床不合理使用在基層醫院也相對突出，這也是不良反應往往集中暴發于醫療水平較低的地區的原因。有調查顯示[18，19]，中藥注射劑的一些藥害事件和嚴重的不良事件絕大多數發生在診所、鄉衛生院等基層醫療機構。如，最近青海出現的雙黃連注射劑不良反應就是用藥不當所致，用藥醫生僅在縣城里受了3個月的醫學訓練。常見的還有，清開靈注射液本應用于熱證發熱卻被誤用于寒證發熱，從而造成不良反應增多。

2.1.2 配伍不當 中藥注射劑在臨床上單獨使用較少，通常與其它藥物聯合使用，但由于中藥注射液的成分比較復雜，如果配伍不當，很容易引發不良反應。如參麥注射液、丹參注射液本身呈酸性，與氯化鈉注射液配伍后會因為鹽析作用而產生大量的不溶性微粒，增加不良反應的發生機會。丹參注射液與乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液[20]和喹諾酮類藥物[21]也存在配伍禁忌。清開靈注射液[3]不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、間羥胺、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍。但在臨床上一些醫護人員往往忽略了這些配伍禁忌，導致注射液pH值改變，出現渾濁、沉淀、變色等現象。還有一些醫務人員特別是基層醫療機構醫務人員由于條件所限，常在非潔凈條件下進行中藥注射劑的配藥，這大大增加了輸液配置過程中的二次污染，導致不良反應的發生。還有，患者如需要連續輸入多組液體時，輸液組間沒有用中性液體間隔，導致多組液體混合，也會導致不良反應的發生。

2.1.3 特殊人群用藥致不良反應 中藥注射劑是從植物、動物甚至礦物藥材中提取而成的。例如，清開靈注射液是由膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍根、黃芩、金銀花8味中藥提取得來，含有多種成分，對過敏體質的患者易產生不良反應。對老年患者來說，不僅本身存在不同程度的臟器功能減退，同時多數還有多種疾病，機體耐受力較差，對藥物代謝能力也低[16]，如脈絡寧注射液不良反應以60～69歲發生率最高[14]。兒童則由于體內許多臟器發育還不完全，對藥物的代謝能力和耐受性都較差。這也是不良反應多數發生在這些群體的原因。

2.2 成分復雜，質量標準低

中藥注射劑成分比較復雜，其質量標準難以像西藥制劑那樣簡潔明了、專屬性高。如清開靈注射液中就包含了10種有效成分[22]，但部頒標準中只要求做總氮和總黃酮含量測定及黃芩苷含量計算，對于其它成分沒有質量檢查的相關要求。參麥注射液含有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖等多種主要有效成分。丹參注射液則含有丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸等。脈絡寧注射液中含有綠原酸、肉桂酸、蛻皮甾酮等。血栓通注射液、血塞通注射液則主要含有三七總皂苷。除主要有效成分外，中藥注射劑在制備過程中可能會殘留動植物蛋白、多糖、鞣質等其余成分，這些成分都有可能成為致敏原，引起不良反應。同時，由于中藥注射劑的快速發展，一些生產廠家本身缺乏科學規范的質量標準和質控手段，簡單的將地方標準升為衛生部標準，使得產品質量差異大，臨床療效亦有差異。

2.3 劑型原因

作為傳統中藥的一個創新劑型，中藥注射劑現已廣泛應用于危重疾病、感染性疾病、心腦血管疾病和惡性腫瘤等的治療，并取得了較好的療效。因此，在臨床上的使用量也在迅速增長。由于中藥注射劑多為靜脈給藥，不良反應發生得快且嚴重，相對于口服給藥不良反應發生得慢且不明顯，中藥注射劑的不良反應更容易觀察，具體表現為不良反應報告的地區集中性和數量的增多[19]，中藥注射劑在中藥不良反應數量中占的比例較大等。目前收集到的不良反應，很多都是注射劑的共同表現，如皮膚及附件損害、發熱等反應，常見于注射劑類藥物的不良反應，其特殊的給藥方式也是引起不良反應發生的重要原因。

3 預防措施

3.1 提高質量標準

中藥注射劑成分比較復雜，而且往往是通過多種有效成分、多種途徑作用于人體而起作用，因此應實行嚴格的審批和監管，全面提高標準，從源頭把好中藥注射劑的質量關。2009年開始，國家藥品監督管理部門啟動中藥注射劑再評價工作，根據《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》和《中藥注射劑安全性再評價基本技術》要求，全國范圍內開展中藥注射劑安全性再評價工作，主要內容為開展生產工藝和處方核查，全面排查分析評價、有關評價性抽驗、不良反應監測等，國家藥品監督管理部門對中藥注射劑原輔料產地控制情況、工藝執行情況、關鍵工藝驗證情況、熱原控制情況、無菌保證水平等實施跟蹤檢查，并且要求如中藥注射液中成分不能完全明確的情況下，至少要知道中藥注射劑中60%的成分。在這60%成分中，要知道80%的有效成分；在有效成分中，90%要質量可控。這一要求大大提高了中藥注射劑質量準入門檻，可提高中藥注射劑產品質量的控制水平，提高產品質量，及時淘汰存在嚴重安全隱患的藥物。

從2009年國家食品藥品監督管理局發布的國家藥品質量公告來看，其中抽檢的中藥注射劑，包括丹參注射液抽樣218批/次，涉及13個生產企業；參麥注射液抽樣203批/次，涉及6個生產企業；血塞通注射液抽樣247批/次，涉及13個生產企業；柴胡注射液抽樣266批/次，涉及14個生產企業；脈絡寧注射液抽樣78批/次，涉及1個生產企業，全部都符合相關標準和規定。在2009年以前則有抽樣檢查不合格的情況出現，在2009年中藥注射劑不良反應有較大幅下降，沒有出現重大中藥注射劑質量事故。

3.2 臨床合理使用

嚴格按照藥品的適應證、劑量和給藥方法使用，注意在使用過程中遵循中醫藥理論，遵循中藥注射劑一般的使用規范[23]，中藥注射劑的安全性是可以保證的。針對目前中藥注射劑多數由西醫開具處方的情況，《中藥注射劑臨床應用指南》已由國家藥品監督管理部門組織編撰，近期即將出臺，有望改善目前臨床使用的不利情況。在應用中藥注射劑時，原則上宜單獨使用，在應用過程中，要密切關注其性狀變化，若藥液出現渾濁、結晶、沉淀、變色等情況，應禁止使用。在聯合用藥時，可通過輸中性液體等方式加以緩沖，避免超劑量用藥。注意禁忌證，防止濫用，了解患者過敏史，尤其應注意兒童和老年患者的用藥。

3.3 注意用藥過程監測

中藥注射劑成分復雜，使用前可考慮進行皮試，以增加其安全保障。使用時其變態反應多數出現很快，應密切觀察，一旦出現不良反應，立即停藥并對癥處理。出現嚴重不良反應時必須立即搶救。針對首次用藥者，特別要注意不良反應的監測。

盡管中藥注射劑在近年來常有不良反應的報道，甚至有一部分人要求全面禁止中藥注射劑，個別醫院也將中藥注射劑棄用。但中藥注射劑臨床上的價值不可簡單的被忽略，在正視其安全性問題的前提下，應該一方面提高中藥注射劑的質量標準；另一方面規范臨床使用，加強醫師、藥師、護士、患者等對不良反應的認識和監測，以更好地合理利用中藥注射劑，推動我國中藥注射劑的發展。

[1]朱敏文，尹 桃，王 麗.丹參注射液不良反應回顧性研究[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（18）：101.

[2]張巍云，賈守寧.清開靈注射液不良反應的流行病學特征及防治[J]，四川中醫，2009，27（8）：67.

[3]郝 園，孔翔瑜，吳泰相.277篇1486例清開靈注射液不良反應/不良事件系統評價[J].中國循證醫學雜志，2010，5（2）：64.

[4]黃振偉.臨床常用中藥注射液引起的不良反應及預防[J].中國藥事，2010，24（2）：98.

[5]洪月懿.中藥注射液致過敏性休克綜述[J].實用中醫藥雜志，2006，22（5）：321.

[6]李原麗，覃筱蕓.參麥注射液致167例不良反應文獻分析[J].光明中醫，2010，25（2）：140.

[7]尹銀華，戴衛波，曾聰彥.柴胡注射液致不良反應73例文獻分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2009，9（11）：63.

[8]王 麗，尹 桃，朱敏文.參麥注射液不良反應回顧性研究[J].中南藥學，2007，5（3）：89.

[9]居 靖，汪海孫，張承緒，等.參麥注射液不良反應/不良事件分析[J].安徽醫藥，2009，13（12）：149.

[10]徐少平.血塞通注射液不良反應及防治措施[J].內科，2007，2（4）：177.

[11]王陳翔，周子曄，葉其蓁.57例血栓通注射液所致不良反應分析[J].藥學實踐雜志，2009，27（4）：77.

[12]陸 妙，黎 濤.我院16例血塞通注射液致不良反應回顧性分析[J].中國藥房，2007，18（14）：1 103.

[13]朱麗萍，蔡慶順.血栓通注射液不良反應分析及防治[J].中成藥，2009，32（12）：123.

[14]孫正道，田 侃.脈絡寧注射液的安全性評價[J].中國執業藥師，2010，7（6）：3.

[15]金 鋒，蔡 淼.71例脈絡寧注射液不良反應文獻分析[J].中國藥物警戒，2009，6（12）：733.

[16]邢桂英，李昌煜，楊元宵.脈絡寧注射液致162例不良反應分析[J].中國中藥雜志，2008，33（11）：91.

[17]姚 冰，彭曉燕，潘 潔，等.66例清開靈注射液不良反應文獻分析[J].中國藥房，2007，18（36）：62.

[18]胡 睿，王 菲，李曉雅.基層醫療：用藥安全責任重于泰山[J].中國社區醫師，2009，23（6）：4.

[19]欒家杰，陳 玲，汪平君.中藥注射劑不良反應文獻定量評價與分析[J].中國藥事，2009，23（7）：77.

[20]梅 珍，張華琴，姚愛麗，等.丹參注射液與來立信配伍禁忌的實驗觀察及對策[J].解放軍護理雜志，2004，21（9）：99.

[21]黎開華，陳桂鈞.復方丹參注射液與喹諾酮類注射液配伍禁忌[J].廣東藥學院學報，2001，17（2）：41.

[22]武彥舒，金 城，張 倩，等.清開靈注射液中10種有效成分的同時測定及其質量相關性研究[J].光譜學與光譜分析，2009，29（11）：234.

[23]田慶鍔.中藥注射劑不良反應特征、原因及臨床應用對策[J].中國藥房，2007，18（30）：2 388.

Preventive Measures and Cause Analysis of Adverse Drug Reactions Caused by TCM Injections Included in National Essential Drug List·Part for Basic Medical and Health Institutions（2009 edition）

LIU Bi-lin，LI Le（Chongqing Chemical Industry Vocational College，Chongqing 400020，China）
LIU Bi-lin，ZHANG Jing-qin（Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）
ZHU Zhao-jing（Chongqing Medical and Pharmaceutical College，Chongqing 400030，China）

OBJECTIVE：To improve rational use of 8 kinds of TCM injections included in National Essential Drug List·Part for Basic Medical and Health Institutions（2009 edition）.METHODS：Retrieved from relevant literatures and materials，the causes of adverse drug reactions（ADR）induced by 8 kinds of TCM injections were analyzed and corresponding preventive measures were put forward.RESULTS：The main reasons of ADR are inappropriate use of drugs in the clinic and low quality standards for TCM injection as well as self tolerance of patients and dosage form.CONCLUSION：It should be paid attention to adopt TCM injection according to usage of TCM injection.ADR monitoring should be strengthened to reduce or avoid the occurrence of ADR induced by TCM injection.

TCM injection；National Essential Drug List；Adverse drug reactions；Preventive measures

R932；R969

C

1001-0408（2010）40-3758-03

2010-07-17

2010-08-12）