血管緊張素轉換酶抑制劑的臨床應用進展

李文舉，李敏，張偉（1.廣東佛山市南海區九江鎮醫院，佛山市 5803；.蘭州大學第二醫院藥劑科，蘭州市 730000；3.重慶醫科大學附屬第一醫院外科，重慶市 40004）

血管緊張素轉換酶抑制劑的臨床應用進展

李文舉1＊，李敏2，張偉3#（1.廣東佛山市南海區九江鎮醫院，佛山市 528203；2.蘭州大學第二醫院藥劑科，蘭州市 730000；3.重慶醫科大學附屬第一醫院外科，重慶市 400042）

＊主管藥師，本科。研究方向：藥事管理。電話：0757-8655957

＃通訊作者：副主任醫師。研究方向：普外科。電話：023-89106003

血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotesion converting enzyme inhibitors，ACEI）是20世紀80年代發展起來的一類應用最廣的抗高血壓藥（包括藥物引起的高血壓）[1]和抗充血性心力衰竭藥，也應用于預防左心室肥大、減少局部缺血對心肌的損害、減少糖尿病患者的腎小球病變等，已作為我國《國家基本藥物目錄·基層醫療機構配備使用部分》（2009版）和《中國高血壓防治指南》（2005版）和《歐洲高血壓治療指南》（2007版）的一線抗高血壓藥，本文著重就ACEI的臨床應用作一綜述。

1 ACEI的藥理學基礎

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是人體調節血壓的重要內分泌系統。血管緊張素原（α-2球蛋白）是由約400個氨基酸組成的糖蛋白，主要在肝臟合成。腎素是由腎臟釋放的高特異的酸性蛋白水解酶，在血漿中可水解血管緊張素原成無升壓活性的10肽血管緊張素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）。存在于腎臟的血管緊張素轉換酶（ACE）能催化2種反應：一是催化水解AngⅠ去掉羧端（C端）的組氨酸和亮氨酸，生成具有強烈收縮血管并促使血壓升高作用的8肽血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ），AngⅡ在氨基轉肽酶的作用下，失去N端的門冬氨酸生成7肽的血管緊張素Ⅲ（AngⅢ），它能促使醛固酮釋放，也致血壓升高；二是能使有降壓活性的緩激肽失活，生成無活性的7肽化合物。可見，在長期血壓控制中就是通過RASS的AngⅡ發揮關鍵作用。近年來，國內、外對ACEI的作用機制進行了大量研究，使其藥理學不斷發展，主要涉及下列6個方面。

1.1 抑制血漿腎素系統

ACEI對血漿中的ACE有直接抑制作用，能降低血漿中的AngⅡ和醛固酮的濃度，另對血漿外的局部組織如腎、腦、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，對抗外源性AngⅠ的升壓作用[2]。ACEI能與AngⅠ或緩激肽競爭ACE，其具有3個基團與ACE的活性部分相結合：①結構中脯氨酸的末端羧基與ACE正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結合；②不裂解肽鍵的羰基與酶的供氧部位呈氫鍵結合；③巰基或羧基與ACE中的鋅離子結合。ACEI除抑制ACE外，同時也可減少緩激肽的降解，使血漿中緩激肽的濃度增高，并加強外源性緩激肽的舒張血管作用[3]。

1.2 改善左心室功能

ACEI對RAAS的持續抑制可改善左心室功能，對心衰者可降低肺毛細血管楔壓、心臟充盈壓，增加每搏輸出量、左室射血分數和心臟指數[4]；ACEI還可延緩血管壁和心室壁肥厚，長期應用可減少實驗大鼠的心臟質量、心肌膠原，預防心臟肥大[5，6]。

1.3 擴張動靜脈

ACEI能擴張小動脈、小靜脈，擴張冠狀動脈、腎動脈，降低外周血管阻力和冠狀動脈、腎動脈阻力，增加冠脈血流量、靜脈床容量，使回心血量進一步減少，心臟前負荷降低，緩解腎動脈閉塞引起的高血壓[7]。ACEI同時增加腎血流量、腎小球濾過率（GRF），有利于尿鈉的排泄，使體液總量減少，靜脈回流心臟的血液也相應減少，也有助于左心室功能的改善；同時預防腎臟損傷和合并糖尿病的發生[8]。

1.4 調節血脂和清除氧自由基

ACEI可使血漿膽固醇（CH）、三酰甘油酯（TG）降低，高密度脂蛋白-膽固醇（HLD-CH）升高或基本不變[9]。ACEI兼具氧自由基的清除作用，保護損傷的心肌；清除氧自由基又可強化內皮源舒張因子的作用，使其調節動脈粥樣硬化，血栓形成和血管痙攣，同時興奮鳥苷酸環化酶而使cGMP增加，促使血管擴張。

1.5 抗血小板功能

ACEI對原發性高血壓患者可抑制血小板的聚集，對由腎上腺素、ADP、膠原等誘導的血小板聚集和血栓烷的釋放均可抑制，這也是ACEI可保護心臟的另一因素。

1.6 保護腎功能

4組小鼠分別接受卡托普利、洛沙坦或2藥聯合與安慰劑治療，各組平均動脈壓較安慰劑組均明顯下降，尤其是腎局部的AngⅡ下降顯著；另將6周齡非糖尿病和鏈脲酶誘導的進展期糖尿病腎病的轉基因小鼠隨機分為培哚普利或纈沙坦組，或2藥小劑量聯合治療各12周，結果各組的尿蛋白均降低，GRF和腎皮質膠原蛋白染色在各組的減少相似，腎小球壞死的比例在培哚普利組明顯減少，且使嚴重腎小球壞死減少到與非糖尿病組相當的程度[10]。應用ACEI兼具改善腎功能和引起急性腎衰竭和高血鉀癥的作用，因此可認為是一把“雙刃劍”，但只要腎臟灌注充分且體液喪失不嚴重，ACEI可改善腎臟的血流動力學，進一步改善腎臟的鹽分泌，減緩慢性腎疾病和腎損傷的發展。

2 ACEI的臨床應用評價

2.1 高血壓

一項多中心、單盲、平行的臨床研究[11]中，160例原發性高血壓患者經2周的安慰劑洗脫期后，其中106例接受地拉普利30 mg·d－1或聯用馬尼地平10 mg·d－1；另54例口服依那普利20 mg·d－1聯用氫氯噻嗪12.5 mg·d－1，連續8周。結果，2組患者舒張壓（DBP）平均降低14、15 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），達到理想指標者分別有51.9%和53.7%，有效率為72.6%和70.4%。提示地拉普利單用或聯合馬尼地平的療效與耐受性對輕、中度高血壓者與依那普利單用或聯用利尿劑等效。

一項旨在評估長期服用不同劑量賴諾普利與康得沙坦聯用對降低收縮壓效果的研究，75例伴隨糖尿病的高血壓患者，連續12個月分別服用賴諾普利20 mg·d－1、40 mg·d－1，與康得沙坦16 mg·d－1聯合雙重治療。結果，2組均達到理想的降壓目標，組間無顯著性差異[12]。

2.2 左心室肥大和心功不全

左心室肥大為高血壓的并發癥和導致心血管事件的危險因素，多項Meta分析證實ACEI可減少左心室重量[13]。一項多中心、單盲臨床研究[14]對72例輕、中度高血壓患者應用莫昔普利15 mg·d－1，連續24周進行分析，其中左心室肥大/體表指數（LVMIs）男性＞111 g·m－1，女性＞106 g·m－1。治療終點的結果顯示，LVMIs由（121±20）g·m－1減少至（103±17）g·m－1（P＜0.001）；DBP由（152±12）/（96±9）mmHg降至（140±13）/（86±9）mmHg（P＜0.001），LVMIs平均由基線減少23.4 g·m－1，顯著扭轉了左心室肥大的進程。

5 010例NYHA分級Ⅱ～Ⅳ的心衰者（93%）在接受ACEI的基礎上加用纈沙坦或安慰劑，平均觀察22.4個月，聯合用藥組與安慰劑組比較，左心室舒張末期內徑的減少和射血分數的增加在第4個月開始出現，1年后趨于平穩，持續2年。對主要評估終點分析發現，用藥組死亡率減少13.3%；心衰住院率減少27.5%[15]。

2.3 腦卒中

國內一項多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究入選5年內有腦卒中或短暫性腦缺血發作病史者，經導入期4周后，1 520例患者被隨機分為培哚普利（或加吲達帕胺）治療組或安慰劑對照組，隨訪治療4年。主要終點為腦卒中事件；次要終點包括心血管死亡、心梗、全因死亡等。結果，762例治療組中腦卒中史者占93.8%；758例對照組腦卒中史者占93.4%，基礎血壓為（145.3±20.2）/（86.6±11.1）mmHg和（145.3±20.3）/（87.2±10.8）mmHg。隨訪4年，結果治療組比對照組血壓平均下降14/6 mmHg，治療組腦卒中再發率（8.8%）較對照組（19.4%）明顯減少，相對危險減少55%；心肌梗死發生率2組分別為1.4%和2.8%，危險下降48%；心血管死亡率為3.6%和6.6%，危險減少45%；總死亡率為6.3%和9.8%，危險減少36%。提示降壓治療對男性或女性、中年或老年、有或無高血壓史、腦梗死史或腦出血史者均有益處[16]。

2.4 心肌梗死

一項HOPE研究從1994年1月開始，對9 297例具有心腦血管病或有一項其他心血管危險因素的糖尿病患者而同時無心功能不全者隨機接受雷米普利，初始量2.5 mg·d－1，漸增至10 mg·d－1；或口服維生素E 400 U·d－1，以評價雷米普利平均應用5年對于心血管事件（終點事件為心血管性死亡、心肌梗死、腦卒中）的預防作用。結果發現，與安慰劑相比，雷米普利組的終點事件率顯著減少，平均為22%。心血管性死亡率2組分別為6.1%vs.8.1%；心肌梗死率分別為9.9%vs.12.3%；腦卒中為3.4%vs.4.9%；全因死亡為10.4%vs.12.2%（P＜0.001）；血管重建術為16%vs.18.3%（P＜0.002）；心力衰竭分別為9%vs.11.5%；糖尿病相關的并發癥為6.4%vs.7.6%。試驗證實，在接受ACEI治療者其心肌梗死危險性減少23%[17]。

2.5 糖尿病性腎病[8，18，19]

ACEI可控制糖尿病腎病的進展或惡化。同時，大量臨床研究證實，應用ACEI和AngⅡ受體抑制劑可顯著減少糖尿病自身變化和并發癥進程，降低發生心血管事件的危險。一項臨床長期應用依那普利10 mg·d－1或20 mg·d－1和替米沙坦40 mg·d－1或80 mg·d－1用于高血壓合并2型糖尿病同時伴蛋白尿者，治療初始的觀察終點為GRF，5年后終點為血清肌酐和尿蛋白、糖尿病性腎病和心血管事件的發生率。結果顯示，長期服用依那普利可減少糖尿病腎病的死亡率。199例糖尿病性腎病者先給予賴諾普利20 mg·d－1或康得沙坦16 mg·d－1，單獨治療12周后聯合康得沙坦16 mg·d－1或繼續單獨應用，結果顯示聯合用藥后尿蛋白與肌酐比值平均減少50%。西拉普利可降低高血壓對腎臟的損害，國外對44例高血壓伴2型糖尿病患者中有18例伴有蛋白尿，隨機分別口服西拉普利或氨氯地平，連續3年。結果，患者GRF下降與平均動脈壓降低呈負相關，2組患者均可延緩腎功能衰竭的進程和減少蛋白尿的排泄。

2.6 高脂血癥

在現有的降壓藥中，利尿藥可升高CH、TG，無內源性擬交感作用的腎上腺素能β-受體拮抗藥則增高TG，降低HDL-CH，均對調整血脂調整不利，而ACEI則使CH、TG下降。

國外報道，對27例高膽固醇血癥患者應用卡托普利治療，連續6個月，CH由平均（7.5±0.7）mmol·L－1降至（6.2±0.96）mmol·L－1；TG 由（2.74±0.76）mmol·L－1降至（2.02±0.75）mmol·L－1；HDL-CH則由平均（1.04±0.23）mmol·L－1升至（1.33±0.23）mmol·L－1[19]。

3 ACEI的合理應用

收縮期血壓＜100 mmHg、出現臨床腎功能衰竭、有雙側腎動脈狹窄病史，或妊娠期婦女和過敏性患者禁用ACEI。

ACEI的處方原則：（1）宜從小劑量開始（依那普利2.5 mg，bid），用藥前確保利尿劑量最合適；（2）漸增劑量，如能耐受且無副作用，可隔周加倍劑量；（3）加至目標（靶）劑量，如在逐漸加倍劑量過程中無不良反應，則可用滴定法逐漸加量至靶劑量，劑量由臨床反應而定；（4）大劑量維持，臨床研究證實大劑量較小劑量血液動力學、神經內分泌激素及預后益處更多；（5）長期治療達目標劑量后如能耐受應長期維持治療，如不能耐受可略減量維持，不宜輕易停藥，避免病情惡化。臨床試驗對253例重度心衰患者與用依那普利2年死亡率比對照組減少27%，說明長期使用ACEI治療慢性心衰竭是有效的[20]。

ACEI的主要不良反應來自ACE抑制效應（低血壓、腎功能惡化及高血鉀）；緩激肽增加效應（咳嗽、血管性水腫）；其他如皮疹、味覺異常等。臨床表現為：（1）低血壓：多于治療初始或加量過程中，可伴腎功能惡化，RAAS系統激活越明顯越易發生，低鈉或大量利尿后也易出現，此時應停用利尿劑1～2 d；（2）腎功能惡化：GRF取決于AngⅡ介導出球小動脈收縮，若依賴RAAS系統保持腎血流動力學穩定者（NYHA IV級或低鈉），用ACEI易致氮質血癥，嚴重心衰時15%～30%患者血肌酐升高；（3）鉀潴留：尤在腎功能惡化、補鉀或有糖尿病時明顯。在應用ACEI早期，由于劑量較大，常會發生味覺異常、中性粒細胞減少、蛋白尿、膽汁淤積性黃疸、血管神經性水腫等反應。服用利尿劑者，在合用ACEI初始時可引起血壓下降，應預先停服利尿劑或增加鹽的攝取；采用補鉀或含少量保鉀利尿劑應同時檢測血漿鉀含量，若出現高血鉀應禁用；腎功能不全者服藥時應監測腎功能。由ACEI所致的不良反應常見皮疹、呈斑丘疹和麻疹樣皮疹，發生率為3%～14%；偶見蕁麻疹、血管神經性水腫、天皰瘡樣反應和剝脫性皮炎。一旦發生上述反應應及時停藥。提倡聯合用藥，聯合不同作用機制的藥品可提高降壓效果。借鑒美國食品與藥品監督管理局發布關于ACEI的忠告：與母體未曾使用任何抗高血壓藥的嬰兒相比，在妊娠初始3個月暴露于ACEI下的嬰兒，有出生缺陷的風險[20]。因此，對妊娠和哺乳期婦女應用格外謹慎。

ACEI應用于基礎的抗高血壓治療時能使心血管事件的發病率、死亡率、危險性降低。過氧化脂質會損傷細胞膜導致細胞死亡，而卡托普利可顯著降低過氧化脂質，有利于降低高血壓并發癥。新型的ACEI如苯那普利、培哚普利、賴諾普利等具有心肌修復作用，并防止修復性纖維化形成。此外，ACEI可擴張腎小球動脈，故能有效降低腎小球內毛細血管壓，從而降低腎臟高灌注，減少白蛋白排泄，與其它幾類抗高血壓藥相比，僅有ACEI能減少尿蛋白和改善腎功能。

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