抗高血壓藥的基因組學研究進展

謝宇，侯穎，宋洪濤（1.南京軍區福州總醫院藥學科，福州市350025；2.沈陽藥科大學藥學院，沈陽市 110016）

高血壓是一種常見的心血管疾病，是導致心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和終末期腎病的高危因素之一。目前的臨床治療普遍采用機會式的給藥方式，但每位患者對藥物的效力、不良反應及耐受性都存在個體差異。因此，以降低不良反應和提高藥物安全有效性為目的的個體化用藥方式逐步受到人們重視。隨著藥物基因組學研究的不斷深入，可以通過研究遺傳因素對藥物效應的影響，并結合其他臨床因素（性別、年齡等）綜合考慮，為每位有特異遺傳背景的高血壓患者設計個性化治療方案。本文就抗高血壓藥的基因組學研究進展作一綜述。

1 主要抗高血壓藥的基因組學研究進展

1.1 利尿藥

噻嗪類利尿藥是傳統的高血壓治療藥，《中國高血壓防治指南（修訂版）》將利尿藥作為高血壓治療的初始和維持藥，并認為小劑量利尿藥是臨床上治療高血壓的首選藥。

與利尿藥關系最為密切的高血壓候選基因是α-Adducin。α-Adducin基因位于多種組織中，為肌動蛋白細胞骨架α/β異位二聚體蛋白，能夠對水、鈉進行調節而影響血壓值。其中最具有研究意義的突變位點為460位的甘氨酸突變為色氨酸（Gly460Trp），這一突變能夠增強Na+-K+-ATP酶的活性，增加腎小管對鈉的重吸收而升高血壓，在高血壓患者中460Trp突變頻率明顯高于正常血壓者。最近的研究主要是考察460Trp突變基因與其它基因間的相互作用對藥物效應的影響。Manunta P等[1]研究發現，Gly460Trp與絲氨酸-蘇氨酸激酶WNK1（rs880054 A/G）及 NEDD4L（neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 4-like）（rs4149601 G/A）常見等位基因的協同作用能夠增加血壓對鹽水輸注的敏感性，這類高血壓患者經噻嗪類藥物治療后血壓下降程度明顯。

在近幾年的研究中，人們又發現了其它一些與利尿藥有關聯的基因。Keszei AP等[2]通過將高鈣尿高血壓患者的互補基因植入爪蟾卵并進行表達后發現，在噻嗪類敏感的NaCl協同轉運蛋白（TSC）Arg919Cys位置上，Arg突變型對鈉的吸收高于Cys野生型患者，并對氫氯噻嗪有很強的抑制作用。另一個與利尿藥有關的基因是11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD11B2）基因，其內含子1上的CA重復序列直接影響噻嗪類利尿藥的降壓作用[3]。

此外，人們還發現噻嗪類利尿藥的降壓效果與血管緊張素原（AGT）、血管緊張素轉化酶（ACE）及細胞色素P450（CYP450）超家族中CYP11B2的基因突變均有關。研究表明，經氫氯噻嗪治療后，攜帶AGT（-6A/G）-6G等位基因的患者，舒張壓下降比AA型患者更明顯；對于CYP11B2（-344C/T）CC型患者的治療效果優于TT、CT型的患者。進一步的研究發現，CYP11B2（-344C/T）CC基因型合并ACE（D/D）型的患者與CC型患者相比降壓程度更加顯著[4]。

1.2 β腎上腺素能受體阻滯藥

β腎上腺素能受體阻滯藥通過降低心排血量、抑制腎素分泌、調節中樞的降壓機制及阻斷突觸前膜的β受體、抑制去甲腎上腺素的釋放等作用而降低血壓，是抗高血壓的一線藥，適用于年輕高血壓患者、高心排血量和高腎素活性的患者。

β腎上腺素能受體阻滯藥的藥物基因組學研究主要集中于其代謝酶基因和受體相關基因。代謝酶基因如果發生變異，就會改變酶對藥物的代謝作用，直接影響藥物的療效甚至產生不良反應。例如，β腎上腺素能受體阻滯劑普萘洛爾在不同個體中的血藥濃度最多可相差20倍，其主要原因是藥物代謝酶基因變異引起酶蛋白功能發生改變，進而引起藥物體內清除率的改變，在代謝其作用底物時就會產生不同的藥物濃度[5]。CYP450藥物代謝酶中的CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19與β腎上腺素能受體阻滯藥的代謝作用密切相關，其中最主要的代謝酶為CYP2D6，現已被發現的CYP2D6變異體已超過70種。研究者發現，CYP2D6上標記的Ser34Pro基因多態性能夠增加倍他洛爾的抗高血壓作用，因為34Pro的突變降低了酶活性，進而降低了倍他洛爾的代謝率，使34Pro突變型的降壓作用較Ser/Ser純合型更加明顯[6]。CYP2D6的多數變異體都會導致酶的效力降低或是失活，而普萘洛爾的主要代謝酶CYP1A2，因其等位基因的差異，對該酶的活力卻產生了相反的影響：CYP1A2*1C（-2964G＞A）型引起酶活性降低，結果導致血藥濃度升高、毒性增加，此類患者應減少普萘洛爾的用量；CYP1A2*1F（734C＞A）型卻引起酶活性增高，導致血藥濃度降低、療效減弱，此類患者應適當增加藥量[7]。

β腎上腺素能受體（ADRB）的基因多態性也與該類藥物的降壓作用密切相關，其中β2腎上腺素能受體的作用較為顯著。Sethi AA等[8]研究發現，在未經藥物治療的丹麥女性高血壓患者中，Thr164Ile雜合型舒張壓的升高程度大于純合型患者，優勢比為1.93（95%CI：1.30～2.86）；如果這種雜合型患者同時又存在Trp64Arg或Gln27Glu突變，雜合型對純合型將會具有近3倍的優勢比，分別為2.49（95%CI：1.28～4.85）和3.19（95%CI：1.46～6.97）。然而，β1腎上腺素能受體基因多態性（Arg389Gly）是否與藥效相關卻一直是人們爭論的焦點，近期有研究者證明Arg389Gly不是影響血壓的重要因素。但是，之后的研究發現攜帶Arg389Gly突變型的原發性高血壓合并左心室肥大的患者具有高死亡率[9，10]。

1.3 鈣拮抗藥（CCB）

CCB是廣泛使用的抗高血壓藥之一，這類藥通過選擇性地作用于平滑肌的鈣通道，從而擴張周圍動脈，減少外周阻力而發揮降壓作用，對輕、中度高血壓患者效果較好。

二氫吡啶類鈣通道阻滯藥為該類藥的代表之一，與其代謝有關的主要候選基因有編碼L-型通道α1亞基（CACNA1）、CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5及CYP2D6等基因。Kamide K等[11]研究證明，CACNA1D（rs312481G＞A，rs3774426C＞T）和CACNA1C（rs527974G＞A）單核苷酸多態性顯著提高二氫吡啶類鈣拮抗藥的抗高血壓療效。硝苯地平為選擇性作用于L型鈣通道的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，關于CYP3A亞族的研究為其臨床合理用藥提供了一定的理論基礎。CYP3A4等位基因的研究表明，CYP3A4*17（Phe189Ser）型對硝苯地平的最大清除率顯著低于野生型CYP3A4*1，在參與研究的阿爾蓋高加索人中這種突變可達到20%。而同時進行比較的CYP3A4*18（Leu293Pro）、CYP3A4*3（Met445Thr）、CYP3A4*19（Pro467Ser）突變型與野生型對藥物的代謝能力卻不存在明顯差異[12]。研究者在對CYP3A5等位基因的研究時還發現，攜帶CYP3A5*3及CYP3A5*6基因的患者對CCB的代謝作用相對CYP3A5*1型較弱；并證明了CYP3A5（*3/*3）純合子變異體與尼莫地平的藥效增強顯著相關[13]。

最近有研究發現，染色體lp36上的微效等位基因NPPA（atrial natriuretic precursor A）也對CCB的降壓效果具有影響，其純合體TT型患者用CCB治療有效，血壓下降0.7～1.0 kPa。但是T2238C突變型患者使用同樣藥物治療后卻未見療效，而這類患者經利尿藥治療后降壓效果明顯，血壓下降0.9 kPa[14]。

1.4 血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）

ACEI通過抑制血管緊張素轉化酶（ACE）產生降壓作用，而且對內分泌系統無不良作用（如血糖、血脂與性激素調節），并具有多器官保護作用，特別適合于危重患者的降壓治療。但由于用藥后會引起干咳、高血鉀癥等一系列不良反應，使該類藥的臨床應用受到一定影響。

ACE基因存在插入型（Insertion，I）或缺失型（Deletion，D），這2種變異取決于287位的堿基對插入與否，目前的研究認為ACE基因的缺失變異與ACEI的抗高血壓作用無相關性。但是，研究者在雷米普利的代謝中發現，ACE（I/D）基因下游區域的G12269A純合體比雜合體有更快的代謝率，并預測這個區域有調控ACE基因剪接的作用[15，16]。最近的研究證明，使用ACEI治療時，ACEⅡ純合型患者對伊那普利、咪達普利的敏感性高于貝那普利和福新普利，因此在對這類純合型患者進行治療時，可以考慮優先使用伊那普利和咪達普利[6]。

腎素-血管緊張素系統（RAS）的基因多態性也與ACEI的抗高血壓作用相關。編碼醛固酮合成酶的CYP11B2（-344C/T）基因與ACEI的降壓作用相關，經貝那普利或咪達普利治療6周后發現，509例高血壓患者的CC型（10.4%）、CT型（40.1%）、TT型（49.5%）中，TT型與CT型的收縮壓降低程度明顯高于CC型（TT：1.2+/－0.9 kPa；CT：1.2+/－0.9 kPa；CC：0.7+/－1.0 kPa，P＝0.001，ANOVA）。但是，在此之后也有學者對191例服用福辛普利（20 mg·d－1）4周的正常血壓者進行研究后提出，CYP11B2（－344 C/T）的基因多態性與原發性高血壓無相關性，收縮壓只與其自身血壓基線、年齡和性別相關[15，17]。最近研究發現，CYP11B2的2號內含子與ACEI的降壓作用有關，其作用機制是通過2號內含子對基因的過表達進而影響服用ACEI的原發性高血壓患者的血壓值，這也證明了遺傳背景是應用藥物進行抗高血壓治療時所產生個體間差異的重要影響因素[18]。

1.5 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

ARB在受體水平阻斷RAS系統，選擇性、競爭性地與血管緊張素Ⅱ受體1型（ATR1）結合，阻滯ATR1介導的血管收縮、水鈉潴留、交感神經活性增加以及血管細胞增生，從而起到抗高血壓作用。ARB作為新一類降壓藥，最大的優點是具有保護重要臟器靶器官的作用。

ATR1基因A1166C的基因多態性與ATR1的反應性、原發性高血壓的發病率和冠狀動脈的收縮程度有關。而且其突變純合子CC基因型較雜合子AC基因型及野生純合子AA基因型而言，對ARB的反應性更強。此外，有研究報道體內合成醛固酮的限速酶CYP11B2的基因多態性與ARB的降壓效果相關，其功能意義的突變為-344C/T，這種突變使血漿中醛固酮含量增加，血壓維持在較高水平；同時，突變引起機體對ARB敏感性的增加，表現為收縮壓下降較無突變型明顯。

ARB的主要代謝酶為CYP2C9。經氯沙坦治療3個月后，對53例攜帶某一種等位基因（CYP2C9*3，*13，*14，*30，以及Arg132Gln）的雜合型日本人的血壓值進行分析，發現CYP2C9*30突變型患者的收縮壓沒有降低，研究認為主要是由于這種突變降低了代謝酶的活性，進而減少了氯沙坦活性代謝物的產生，最終導致藥物療效降低[19]。

2 小結與展望

近年來，通過檢測抗高血壓藥的相關基因，結合高通量的基因芯片技術，我們可以對藥物代謝或排泄所涉及的相關基因進行分型，并預測藥物可能的反應形式如代謝速度快慢或者敏感性的高低，讓人們有機會更好地認識藥物與有機體之間的相互作用，為解決臨床治療中的個體化差異問題提供有效途徑，并為合理的個體化用藥提供更深層面的理論依據。但是我們也必須客觀地認識到，目前高血壓的基因療法仍有許多問題需要我們去克服和解決，并且已取得的研究成果還不足以解釋多個基因間的相互作用以及遺傳-環境相互作用的復雜性。然而，隨著藥物基因組學研究的不斷深入，我們也有理由相信，基因-疾病-藥物效應三者之間的關系將會更加明確，從而為安全、高效的高血壓臨床用藥提供重要幫助。

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