隨機對照和隊列研究在中醫治療肺癌臨床評價中的應用*

關天宇，林洪生

(1.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧沈陽 110032;2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053)

中醫綜合治療方案是我國肺癌治療的重要組成部分，既往的研究已顯示出一定的優勢和研究前景，但由于既往的研究采用個案報告或病歷分析的形式，其研究結果往往可信度不高，臨床上難以推廣應用。隨機對照研究和隊列研究具有可信度高、易于推廣應用等優勢。中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科采用隨機對照及隊列研究的方法開展了多項臨床研究，取得了初步的研究成果。同時初步總結了兩種不同研究方法在中醫藥治療肺癌臨床研究中的優勢和局限，希望能對兩種研究方法在中醫藥治療肺癌臨床研究中進一步廣泛應用有所裨益。

1 隨機對照研究

世界上第1篇應用隨機對照設計的論文誕生于1948年的《英國醫學雜志》上，作者是英國著名的生物統計學家Bradford Hill[1]。這篇論文首次將數理統計理論應用于臨床醫學的科研設計之中，評價了鏈霉素治療肺結核的療效，將107例肺結核患者隨機分為2 組，分別接受鏈霉素和常規治療[2、3]，所得結果為鏈霉素優于常規治療。

隨機對照研究是采用隨機分配的方法，將符合要求的研究對象分別分配到試驗組和對照組，然后給予相應的試驗措施，在一致的條件下或環境里，同步進行研究和觀察試驗效應，并用客觀的效應指標，對試驗結果進行測量和評價[4]。隨機對照研究科學性強、重復性好，研究結果真實可靠，易于推廣，因而是目前國際上公認的評價干預措施效果的金標準方案，可用于評價兩種或多種干預措施的優劣，確定某種干預措施的利弊，證實某種干預措施的有效性和安全性。

隨機對照研究對試驗對象有嚴格的要求，如年齡、性別、并發癥等，要求非研究因素的組間保持均衡性，以盡量避免研究結論出現偏倚[5]。然而在實際應用中，尤其當研究的時限較長時，隨著樣本退出、失訪、無應答等情況的不斷出現，當試驗結束時就很難再保證非研究因素仍具有組間均衡性，從而直接導致研究結論的論證強度大大下降。

2 隊列研究

隊列研究是將特定人群分為暴露于某因素與非暴露于某因素的兩種人群或不同暴露水平的幾個亞群，追蹤觀察其各自的發病結局，比較2組或各組的發病率或死亡率，從而判定暴露因子與發病結局有無因果關聯及關聯程度大小的一種觀察性研究方法[7]。

隊列研究的資料多由觀察得來，對醫療實踐沒有人為干預，其研究結果與醫療實際相符合，具有很好的推廣應用價值，可直接估計治療措施與結局的關聯程度，推斷因果關聯。適用于多種常見疾病的研究[6]。

隊列研究需要收集大量的樣本，需要較長的研究周期，進行嚴格細致的隨訪工作，因而隊列研究需要消耗大量的人力、物力、財力。隊列研究不適合少見疾病的研究。因隊列研究每次只能研究一個或一組因素，因而往往不適合用于對多種病因疾病的研究[7]。

3 隨機對照與隊列研究在中醫藥治療肺癌臨床評價研究中的應用

3.1 隨機對照研究

近年來，中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科采用國際認可的研究方法，全程具有嚴格的數據管理和質量控制，數據處理經過國內著名的生物統計學專家參與，研究結果客觀、可靠。研究項目首次通過多中心、隨機對照的方法證實了對中藥全程參與的肺癌治療具有減少肺癌術后轉移、延長中晚期患者生存期的作用，配合放化療可以減少毒性，為建立和規范中醫參與的綜合治療方案提供了循證醫學的依據。

3.1.1 “十五”期間中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科牽頭組織國內8家三級甲等醫院(包括兩家西醫腫瘤醫院)，在現代循證醫學思想指導下，采用多中心、大樣本、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的方法，以非手術Ⅲa—Ⅳ期非小細胞肺癌為對象，對扶正培本原則為指導的中西醫結合治療及中醫藥治療兩套方案進行了系統性評估。

該研究以患者中位生存期、放化療完成率和生存質量為主要觀察指標，觀察對象為非小細胞肺癌首治患者，中西醫結合組199例和西醫治療組215例，采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照方法，中藥治療組173例，共計587例。中位生存期觀察顯示，中西醫結合組12.03個月，療效最好;西醫治療組8.46個月，西醫治療組與中西醫結合組比較有統計學意義，P值為0.0118。同期中醫治療組的中位生存期也達到了10.92個月。年齡亞組分析表明，中醫藥治療老年性肺癌優于非老年肺癌組，其中位生存期優于化療組和中西醫結合組，且能保持良好的生存質量和更優的成本-效果比。

結論:中西醫結合治療Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌的療效最佳，生存期明顯延長。此外研究還顯示，中藥合并化療治療非小細胞肺癌，可以明顯減輕化療毒副作用。單純中藥治療能夠提高生存質量，減輕癥狀，一定程度地延長生存時間，這一治療優勢在老年性肺癌患者中更為突出。中醫藥對腫瘤確實能夠起到治療和輔助作用，為今后臨床腫瘤用藥和開展進一步臨床研究提供了科學依據和典范。

3.1.2 由中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科主持的科研項目“中藥干預肺癌術后復發轉移的作用與機理研究”，通過多中心、隨機雙盲的研究方法，觀察中藥參一膠囊和益肺清化膏對Ⅰ-Ⅱ期非小細胞肺癌(NSCLC)術后患者中位生存期、總生存期、疾病無進展生存期、生活質量(包括KPS、體重及其他)的影響。結果顯示，2中藥組都具有延長肺癌術后生存期和改善生存質量的作用。

在研究過程中我們體會到，對于肺癌的主要指標生存期和生活質量，隨訪時間長，隨機對照研究患者依從性差。同時治療方案的分組也存在病人意愿選擇的問題，單純采用隨機對照不符合醫學倫理學的要求。采用隨機對照試驗的目的是為了保證基線的均衡性，隊列研究通過多變量分析可以達到同樣的效果，并且按照循證醫學的原則，隊列研究是僅次于隨機對照試驗的二級證據，在國外補充替代醫學研究中，隊列研究也是常用的研究方法。于是“十一五”期間我們開展了非小細胞肺癌治療方案的隊列研究。

3.2 隊列研究

“十一五”期間我們在既往研究的基礎上在全國范圍內組織多家三甲醫院(包括6家腫瘤專科醫院)共同參與，通過多中心、大樣本、前瞻性隊列研究的方法，以非小細胞肺癌為對象，以辨證治療為切入點，將研究指標分為3個層次:以生存期、生活質量(肺癌生活質量量表)為研究的主要指標，以瘤體大小、體重變化、體力狀況評分等為次要指標，以成本-效果分析作為輔助指標。評價以辨證為基礎，中醫治則為統領的非小細胞肺癌中醫綜合治療方案的優勢。觀察辨證辨病結合的晚期非小細胞肺癌中醫治療方案的臨床療效，驗證這一治療模式的科學性與可控性，同時觀察非小細胞肺癌中醫綜合治療方案在老年患者中的臨床療效和安全性，為老年非小細胞肺癌患者提供具備循證醫學依據的有效方案。

對符合入選標準的所有非小細胞肺癌的患者，根據病情、患者的意愿及治療方案區分隊列。術后組(Ⅰ～ⅢA期非小細胞肺癌術后首治患者)分為中西醫結合隊列和中醫隊列，晚期患者(ⅢA～Ⅳ期非小細胞肺癌帶瘤患者)分為西醫隊列、中西醫結合隊列和中醫隊列。目前該研究正在進行中。

4 應用體會

設計嚴謹的隨機對照研究可作為循證醫學的Ⅰ類證據，其研究結果客觀真實。目前隨機對照研究已經廣泛應用于中醫藥治療肺癌的臨床研究中。在中醫藥臨床研究中，由于隨機對照研究要求治療標準化，故多應用于固定配方或中成藥臨床療效評價，因此很難體現中醫辨證論治的優勢。隊列研究適用于評價復雜性干預的結果，對臨床治療措施干預較少，允許個體化治療的選擇，評價結局指標簡單并易于測量，因此尤其適用于中醫藥治療肺癌的臨床研究[5]，同時也能在一定程度上體現了中醫辨證論治的特色。但多中心、大樣本、前瞻性隊列研究需要投入大量的人力、物力和財力，對研究單位和研究者都有很高的要求，同時隊列研究需要進行長期的隨訪工作，如何控制失訪也是研究者所必須面對的問題。因此，目前隊列研究方法在中醫藥治療肺癌的臨床研究應用中還處于起步階段。但隨著對隊列研究方法認識的不斷深入，其方法將更廣泛地應用于中醫藥治療肺癌的臨床研究中。

[1]賀佳.隨機對照試驗及統計學分析在臨床醫學應用中存在的問題[J].第二軍醫大學學報，2006，27(7):697-700.

[2]李強.臨床療效研究的金方案[J].世界華人消化雜志，1999，7:697-698.

[3]徐勇勇.醫學統計學[M].2版.北京:高等教育出版社，2004.7.

[4]王家良.臨床流行病學—臨床科研設計、衡量與評價[M].上海:上海科學技術出版社，2001.61.

[5]李贊華，萬霞，劉建平.隊列研究與隨機對照試驗的方法學比較[J].北京中醫藥大學學報(中醫臨床版)，2008，9(5):11-14.

[6]劉建平.隊列研究的設計、實施及方法學問題[J].中西醫結合學報，2008，4(6):331-336.

[7]黃悅勤.臨床流行病學[M]2版.北京:人民衛生出版社，2008.97.