中美醫療器械說明書和標簽法規管理的比較研究

【作 者】李非，魏晶，馬艷彬，李竹

1 遼寧省食品藥品監督管理局技術審評中心，沈陽，110003

2 沈陽藥科大學，沈陽，110015

醫療器械說明書、標簽和包裝標識（以下統稱醫療器械標簽）是反映醫療器械安全有效和主要技術特征等基本信息的載體，用以指導醫療器械的正確安裝、調試和使用，直接關系到使用醫療器械的安全有效。醫療器械使用錯誤與醫療器械標簽有直接關系，尤其是使用說明和注意事項。有調查表明，大約40%的醫療器械不良事件報告都是由于使用錯誤而發生的[1]，因此可見醫療器械標簽的重要性。

為保證醫療器械標簽的客觀性和正確性，各國政府紛紛采取措施對說明書和標簽進行法制化管理。我國國家食品藥品監督管理局為了規范醫療器械說明書、標簽和包裝標識，于2004年7月8日發布、實施局令10號《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》。美國食品與藥品管理局(以下簡稱FDA)早在1938年聯邦藥品法律中規定了藥品及醫療器械標簽的要求，之后發布了單獨用于醫療器械的《醫療器械標簽管理規范》。由于FDA在醫療器械標簽監管方面積累了大量經驗，故本文介紹和分析美國管理醫療器械標簽的要求，以期為我國醫療器械說明書和標簽管理提供借鑒。

1 美國相關法律文件概況

1.1 美國法律文件類別

美國與醫療器械有關的法律文件大致分為3類：國會批準的法律(Acts)；聯邦政府各行政部門頒發的聯邦法規(Federal regulations)；FDA制定的指導原則(Guidances)。其中，法律和聯邦法規是企業必須遵守的法律要求，具有法律強制性；而針對企業的指導原則屬于建議和指導性質，供企業參考使用[2]。

1.2 用于醫療器械標簽的法律文件

美國現行用于醫療器械標簽的法律包括：1906年《純食品和藥品法》(Pure Food and Drugs Act，PFDA)；1938年《聯邦食品藥品化妝品法》(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，FDCA)；1951年《Durham-Humphrey修正案》(Durham-Humphrey Amendments)；1962年《Kefauver-Harris藥品修正案》(Kefauver-Harris Drug Amendments)；1966年《正確包裝和標志法》(Fair Packaging and Labeling Act，FPLA)；1988年《處方藥市場營銷法》(Prescription Drug Marketing Act)；1997年《食品和藥品管理現代化法》(Food and Drug Administration Modernization Act，FDAMA)[3]。

聯邦法規主要是指美國《聯邦法典》(CFR)，醫療器械部分主要集中于美國健康福利部(HHS)頒發的第21篇(簡寫為21CFR)，醫療器械標簽的相關法規主要收編于21CFR.801“標簽通用要求”，同時也見于21CFR.809“體外診斷產品”、21CFR.812“臨床試驗豁免”、21CFR.820“生產管理規范”以及21CFR.1010“通用電氣產品”的相應部分。

FDA的指導原則分為正式(Final)和試行(Draft)兩種，醫療器械標簽的相關指導原則由FDA下屬的器械和輻射健康中心（CDRH）負責起草，分別是1989發布的“醫療器械標簽管理規范”(Labeling regulatory requirements for medical device)和1991年發布的“器械標簽指南”（Device Labeling Guidance）。

2 美國FDA對醫療器械標簽的通用要求

2.1 醫療器械標簽和說明書的定義

按照美國現行FDCA的定義：

（1）醫療器械標簽(Label、Labeling)

醫療器械標簽分為兩種，一種稱為“Label”，是指直接接觸醫療器械產品本體上的書寫物、印刷物、繪制物；另一種稱為“Labeling”，包括所有的Label、說明書和其他附加于醫療器械產品的書寫物、印刷物、繪制物。

（2）醫療器械說明書

醫療器械說明書在美國法規中沒有正式的定義，它屬于標簽的一部分，醫療器械產品信息可以標示在說明書上，而不必印在包裝上。

綜上，Labeling的定義要涵蓋Label。我國規定的說明書、標簽和包裝標識都屬于Labeling的范疇，但美國法規的管理對象Labeling的范圍更大，還包含所有的廣告及宣傳物等。

FDA對醫療器械標簽的通用要求集中在21 CFR.801部分規定，該部分的結構如下：

– Subpart A 通用要求

– Subpart B 保留（空白）

– Subpart C “上架”器械要求（非處方市售）

– Subpart D 對“充分使用說明”的豁免情況

– Subpart E 其他豁免情況

– Subpart F-G 保留（空白）

– Subpart H 對特殊器械的特殊要求

下面對其中重要的要求進行介紹。

2.2 通用標簽要求

（1）企業名稱和地址（801.1）

醫療器械的標簽中應包括器械生產企業、包裝企業和經銷商的名稱以及包括所在的地方、城市、州和郵政編碼的詳細地址；標簽上出現的企業名稱，應冠以關系詞，如制造、包裝、分銷等；委托生產企業的地址也應該列出。

（2）預期用途（801.4）

預期用途是指對醫療器械標簽負法律責任人或主體的客觀意圖。預期用途的范圍是出現在法律責任人或其代表的標志、說明書、廣告、口頭和書面說明中。器械的生產企業、包裝企業、經銷商或經營者必須提供與該器械的預期用途相適應的充分標志說明。

（3）充分的指示說明（801.5）

標志中的“指示說明”應能保證普通使用者或外行（layman）能夠安全地使用器械，并能達到該器械的預期用途。這包括：

①所有的預期用途和適用范圍；

②各個預期用途以及不同年齡和物理情況患者的適用；

③使用頻率；

④使用持續時間；

⑤器械維護周期及其他應考慮因素；⑥應用方式或方法；

⑦使用前所必要的準備。（4）誤導性說明（801.6）

誤導性說明主要有兩種情形，一是醫療器械在生產和銷售過程中，違反醫療器械標簽的相關規定或包裝上沒有按照規定具有適當的標簽；二是在醫療器械標簽中有錯誤或誤導的說明，導致使用者聯想到其他器械、藥品等。這類醫療器械按FDA定義屬于“偽標”產品(Misbranded device)。

（5）必要標簽說明的顯著性（801.15）

按照FDA規定，醫療器械標簽中應說明影響使用安全有效的必要信息。這些信息在標簽上應具有顯著性。

不具有顯著性的情況包括：標志上遺漏；包裝空間大而信息未超過兩行；說明的字體過小，對比不明顯；說明過于擁擠或模糊導致難以辨認；說明使用的語言難以理解或過于專業化；現有標識空間被非必需的信息所占據或被任何一種外語所占據等。

2.3 非處方器械（OTC）的標簽要求

（1）主要顯示面板（801.60）

主要顯示面板是指在習慣性條件下，零售時用于顯示標識的那個部份。主要顯示面板的面積應滿足以下要求：

①一個長方形包裹的情況，面積應為高度×寬度；

②一個圓柱形或幾乎圓柱形包裹的情況，面積應為40%高度×圓周；

③其它任何形狀的情況，面積應為40%包裝的總面積(明顯突起部分除外)。

（2）特性聲明（801.61）

器械特性必須在主要顯示板上明確聲明。①必須列出器械的通用名稱和預期用途；②必須列出使用方法；

③這個聲明必須使用黑體字，與顯示板面積相對合理的字體大小。

（3）規格聲明（801.62）

OTC器械的包裝標識上必須明確規格，規格可以根據重量，尺寸，大小或數字計數，也可以是數字計數與重量、尺寸或大小的組合[4]。

（4）環保警示聲明（801.63）

醫療器械產品含有或生產中使用氟利昂或其他破壞臭氧物質的，應設置“含有物質，通過破壞大氣臭氧層危害公眾健康和環境”的警示性說明。

2.4 特種器械的標簽要求

特種器械主要包括：義齒修理材料及工具、紅外線發生器（熱墊）、胰島素泵、機械按摩及振動器械、蒸汽浴器械、紫外線發生器、抗撞擊太陽鏡和眼鏡鏡片、臭氧放射器、避孕用陰道栓塞劑、助聽器、衛生巾、宮內節育器、乳膠避孕套等，這些器械的標識要求不僅包括通用的包裝標識要求，還應包括文獻報告、患者選擇方式、性能測試和／或適當的允差、以及明確的禁忌說明[4]。

2.5 其他標簽要求

除21CFR.801對醫療器械標簽的要求外，聯邦法規在其他章節中也提出了相應醫療器械產品的標簽要求，主要包括：21CFR.809對體外診斷產品進行了規定；21CFR.812對臨床研究的器械進行了規定；21CFR.1010對通用電氣產品進行了規定；以及聯邦法規對軍用醫療器械標簽的規定等。

如21CFR.812規定主要包括兩方面，即臨床研究方案的說明書和臨床研究器械的標簽。

臨床研究方案應提供詳細的產品說明信息，包括能保證在整個臨床研究過程中保證檢測性能穩定性的信息（如存儲條件、校準程序）、適當的管理方式、對臨床研究者的警示性語句以及詳細的預防措施和操作程序。

臨床研究器械應包括以下的標簽內容：

(1) 產品名稱、企業名稱、地址、產品數量以及聲明：“警告：臨床研究器械，僅供聯邦(或美國)法律限定臨床研究使用”；

(2) 產品所有相關信息的描述，包括禁忌癥、危害、不良反應、干擾成分、警告和注意事項；

(3) 不應出現有誤導性的，影響產品安全性、有效性臨床研究目的的語句；

(4) 若流通產品僅用于實驗室動物，必須聲明：“警告：產品僅供實驗室動物研究或其他不針對人體樣本的測試用”。

3 中美醫療器械標簽法規對比及啟示

3.1 法規對比

綜合對比中美醫療器械標簽法規，主要存在以下不同：

（1）法規的體系結構

我國對醫療器械標簽的要求基本都編制在規章《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中，其上位法國務院頒發的《醫療器械監督管理條例》中基本未單獨對標簽進行規定。相比而言FDA的標簽法規是一個系統，而不是一個獨立文件。這個系統由法律、聯邦法規和指導原則三級組成，每一級是對其上位法的解釋，同時每一級內部互相補充，有機形成一個體系。如21CFR.801是醫療器械標簽的通用要求，其他部分包括臨床研究器械、體外診斷器械都對其標簽的要求進行了補充。

再者，我國對醫療器械標簽的要求基本是封閉的，在法規修訂前難以改變，且一旦修訂結構變化非常大，缺乏繼承性。相比而言，FDA的法規結構式開放式的，可以增補條款。如21CFR.801中的B、F、G部分就是“留空”的，每個部分中的序號也是不連續的，留待法規增補時使用。

（2）法規的管理范圍

我國對醫療器械標簽的要求是注冊時進行審查，注冊后進行監管，因此管理范圍是產品上市后。相比而言，FDA標簽法規的管理范圍是產品上市前和上市后，覆蓋環節包括生產、臨床研究、注冊等，尤其臨床研究器械標簽的要求是我國法規所沒有的。

FDA規定，產品在進行臨床研究前，應先申請臨床器械豁免(IDE)，使器械在進行臨床研究過程中，豁免相關法規的要求。要申請IDE，應先制定臨床研究方案，臨床研究方案詳細說明了研究類別、數據收集類別以及提供給研究者的標簽，為FDA提供了產品安全性和有效性的基本信息。同時對臨床研究用器械的標簽信息也進行了具體的規定。

（3）法規的管理對象

我國標簽法規的管理對象是以說明書為主，同時包括標簽和包裝標識。相比而言，FDA標簽法規的管理對象要更加寬泛。按照FDA定義，標志（labeling）是所有標簽和其他手寫、印刷或圖示，在產品本體上、包裝（紙）上或者所有的隨附文件（不僅是物理隨附文件如使用說明書，還擴展到海報、小冊子、標牌、街頭招貼、技術參數表等）。由此可見，FDA標簽法規通過定義對說明書、標簽以外的廣告宣傳等方面也進行了有力的約束，且這些約束是一致的，不會引起不同規定之間的矛盾。

（4）法規的管理特征

我國醫療器械標簽法規的管理特征是統一性，即對所有醫療器械統一要求，未因器械的不同而有所差異。相比而言，FDA標簽法規的管理特征有三點。

一是分類性。FDA對處方、非處方器械區別對待，這是與藥品管理相似的。非處方器械由于使用對象不具備專業背景而提出了更具體的要求，明確了標簽的使用對象是外行（layman），從而有效降低了家用醫療器械的使用風險。而我國有相當一部分醫療器械不良事件，是由于外行使用醫療器械不當造成的。

二是具體性。FDA規定具體，設置了特殊器械的標簽要求一章，分別對每種特殊器械進行了非常詳細的規定，其篇幅不亞于通用要求部分，以期盡可能降低器械使用風險。在法規體系的其他部分，涉及標簽的內容也盡可能具體。如帶輻射的器械X射線機，在21CFR1010中進行了非常具體的規定，而我國這類規定一般只能在行業標準中闡述，不宜管理[5]。

三是靈活性。FDA的標簽法規具有較大的靈活性，如標簽中必須有的僅是名稱、地址，以及充分的使用說明。另外法規中還設置Subpart D對“充分使用說明”的豁免情況以及Subpart E其他豁免情況。我國是沒有這種豁免條款的。

（5）法規的實際使用

我國對醫療器械標簽管理集中在《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》，掌握起來比較容易。再者這個規章易于操作，如規章第七條給出了說明書的具體框架，內容是否遺漏按此即可。最后通過調查了解，我國醫療器械監管基層人員相對缺少專業知識，而這部規章在基層使用中較少產生歧義，較適合我國國情。

相比而言，FDA的標簽法規對管理者的要求較高，需掌握體系內的很多規章，如21CFR 801、809、812、820、1010等。同時，條款規定相對靈活，部分條款只給原則，需要管理者有較多的經驗和專業背景。

3.2 啟示

（1）處方器械與非處方器械標簽宜分類管理

由于處方器械的標簽和說明書一般是供醫師等專業人員參考，內容專業性強，主要功能是向醫師提供全面、客觀、準確的信息。非處方器械直接向消費者銷售，要求該類標簽必須含有足夠的使用說明，用語科學且通俗易懂，普通公眾易于理解。因此，美國對處方和非處方器械的標簽和說明書管理各有側重，有效降低了醫療器械的使用風險。

（2）應建立醫療器械標簽的指導原則

FDA在標簽法規的基礎上發布了針對管理機構和企業的指導原則文件，解釋法律法規條款，給予標簽編寫格式建議，切實幫助制藥商、銷售商等更好地理解法規的內容和程序。我國已啟動《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的修訂工作，力求使醫療器械標簽上的信息表達要求更加準確和全面，但作為具有法律約束力的規章難以面面俱到，也不宜過于具體，因此建立醫療器械標簽的指導原則是非常必要的。

[1] The Food and Drug Administration．Labeling regulatory requirements for medical device. [EB/OL]. [1997-02-27]. http: //www.fda.gov.

[2] 胡揚, 賴琪, 蔣學華, 等. 美國藥品標簽和說明書的法規管理[J].中國藥房, 2008, 19(7): 490-492.

[3] The Food and Drug Administration. Milestones in U. S. Food and Drug Law History[EB／OL]. http: //www.fda.gov.

[4] 馬琳榕, 甄輝. 美國FDA對醫療器械標識的要求[J]. 中國醫療器械信息, 2006, 12(6): 36-42.

[5] 李寶良. 醫用診斷X射線機說明書常見問題及建議[J]. 中國醫療器械雜志, 2009, 33(2): 128-130.