指南2：研究設(shè)計（Study Design）

指南2：研究設(shè)計（Study Design）

2.1 研究類型（Types of Study）

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究可以從數(shù)據(jù)收集和分析方法兩個層次進(jìn)行劃分。按數(shù)據(jù)收集來源可分為前瞻性研究（Prospective Study）、回顧性隊列研究（Retrospective Cohort Study）、混合研究設(shè)計（臨床試驗結(jié)合回顧性或?qū)嶋H條件下的數(shù)據(jù)收集）及二次文獻(xiàn)研究。其中，前瞻性研究又包括隨機(jī)臨床干預(yù)研究和前瞻性觀察研究（Prospectiv Observational Study）。按分析方法可分為點估計法（Point Estimate）、模型法（Modeling）和計量分析法。前瞻性觀察研究是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的首選設(shè)計，同時也可采用圍繞臨床Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗的平行研究和模型研究，也可接受回顧性隊列研究、混合研究設(shè)計和二次文獻(xiàn)研究。

解釋：

（1）隨機(jī)臨床干預(yù)研究又可以分為圍繞隨機(jī)對照臨床試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）的平行研究和實際臨床試驗（Programmatic Clinical Trial, PCT）研究。圍繞隨機(jī)對照臨床試驗的平行研究是將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究與藥物臨床試驗相結(jié)合，通常在藥物Ⅲ期臨床試驗，也有在Ⅱ期或Ⅳ期臨床試驗中進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。這是目前廣泛采用的研究設(shè)計，借助藥物臨床試驗嚴(yán)格的隨機(jī)對照雙盲設(shè)計，可以獲得較強(qiáng)的可信度（Credibility）和較高的內(nèi)部效度（Internal Validity）。但其外部效度（External Validity）低，且對照多為安慰劑。而實際試驗研究則是在藥物的日常實際應(yīng)用環(huán)境中（Hugh MacPherson，2004），進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

（2）前瞻性觀察研究（Prospective Observational Study），即基于隊列研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究設(shè)計，比較接近于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究理想的金標(biāo)準(zhǔn)（Gold Standard）。它能反映現(xiàn)實條件下藥品的治療效果，具有很好的外部性，但由于取消了外部限制、病人依從性（Compliance）差和混雜因素（Confounding Factors）多，從而降低了內(nèi)部效度。

（3）回顧性隊列研究是缺乏前瞻性研究時的最佳選擇。使用某藥的病人作為研究組，使用其他藥物的病人作為對照組，進(jìn)行比較研究。有關(guān)數(shù)據(jù)大多可直接從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)庫獲得，成本較低，研究時限也較短，并有較高的外部效度。研究要求對任何可能的混雜因素，如年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、多種疾病并發(fā)狀況等因素進(jìn)行統(tǒng)計控制，但是由于現(xiàn)實環(huán)境中隊列研究的選擇偏倚（Selection Bias），研究組與對照組之間存在差異，難度較大。另外，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不是根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究目的而記錄的，往往難以達(dá)到研究設(shè)計本身的要求。

（4）混合研究設(shè)計主要是以上幾種研究設(shè)計方法的綜合運用。通常從前瞻性的臨床試驗或回顧性隊列研究中已獲得足夠的臨床效果數(shù)據(jù)，需要回顧性收集臨床試驗病人的成本數(shù)據(jù)或采用橫斷面調(diào)查來獲取相關(guān)的成本數(shù)據(jù)。混合研究設(shè)計是一種省時省錢的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法，在沒有條件開展前瞻性研究時可以作為替代選擇。然而，由于難以獲得病人的間接成本和效用資料，研究結(jié)果存在一定偏倚。

（5）二次文獻(xiàn)研究主要是指利用已公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料，來闡述疾病治療方案經(jīng)濟(jì)性的研究方法，主要是指經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)的系統(tǒng)綜述。同時，在模型法研究中，也可以采用二次文獻(xiàn)研究的方法對臨床試驗中藥品的安全性和有效性等進(jìn)行Meta分析，將分析結(jié)果作為模型中參數(shù)假設(shè)的主要來源。二次文獻(xiàn)研究可以在較短的時間內(nèi)快速地提供評價結(jié)果。

（6）模型法研究是目前藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中最流行的設(shè)計方法。決策分析模型（Decision Analytic Model）是一種利用現(xiàn)有資料，直觀、定量分析不確定條件下治療方法的臨床和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出的一種合成方法，它考慮了時間及不同時間治療的影響，盡量反映實際的疾病轉(zhuǎn)歸和不同治療結(jié)果的復(fù)雜性。主要的決策分析模型有決策樹模型（Decision Tree Model）和Markov模型。模型法的數(shù)據(jù)來源可以是臨床試驗、流行病學(xué)研究、Meta分析、專家咨詢意見（Expert Opinion）以及小規(guī)模的現(xiàn)場調(diào)查和文獻(xiàn)資料。當(dāng)需要將臨床試驗的結(jié)果外推（Extrapolation），研究時限很長，或研究預(yù)算受約束時，模型便十分有用。但在建立假設(shè)和模型時較易產(chǎn)生假設(shè)偏倚，因而結(jié)果的可信度和準(zhǔn)確度相對較差。由于其省時省力，在較短的時間內(nèi)能提供比較全面的信息，正逐漸被用于藥品的報銷申請及藥廠的研發(fā)決策。

（7）根據(jù)數(shù)據(jù)來源的確定程度也可將經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分為三類：確定型成本效果分析，因為成本和效果來源于二次數(shù)據(jù)或?qū)＜乙庖姡杀拘Ч鶠辄c估計，不存在抽樣誤差，通常在藥品研發(fā)早期數(shù)據(jù)有限時采用；部分隨機(jī)成本效果分析，效果來自于隨機(jī)對照試驗而成本是確定的，這在決策分析模型中很常見；完全隨機(jī)成本效果分析，成本和效果估計來自于同一研究的抽樣人群，常見于實際臨床試驗和平行研究，可采用統(tǒng)計學(xué)方法來分析成本和效果的不確定性（Drummond，2005）。

2.2 研究假定（Assumptions）

對于研究設(shè)計或模型估計中所作的關(guān)鍵假定，應(yīng)充分說明其依據(jù)和合理性。

解釋

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中存在很多不確定因素和難以估計的變量參數(shù)，尤其是在模型研究中，可能需要作若干假定，包括研究角度、分析技術(shù)、目標(biāo)人群、對照選擇、研究時限、貼現(xiàn)、臨床指標(biāo)等方面，這些假定可能對模型估計和評價結(jié)果具有關(guān)鍵的影響，因此需要給出明確說明（Briggs， 2000；Sculpher，2000）。

2.3 樣本大小（Sample Size）

2.3.1 當(dāng)研究中的數(shù)據(jù)來源于醫(yī)保數(shù)據(jù)庫等大樣本數(shù)據(jù)時，由于樣本量往往已遠(yuǎn)超過最低研究樣本量的要求，不需要計算最小樣本量。而當(dāng)研究者自行設(shè)計數(shù)據(jù)收集方案時，特別是樣本成本較高時，需要考慮最小樣本量要求。

2.3.2 對于圍繞臨床試驗的平行研究和二次文獻(xiàn)研究來說，樣本量由臨床試驗和已有研究決定而隨機(jī)臨床干預(yù)研究、前瞻性觀察研究和回顧性隊列研究中要求的樣本大小與凈效益、隨訪時間、成本數(shù)量和單位價格、亞組人群有關(guān)，一般來說樣本量應(yīng)略大于隨機(jī)臨床試驗，推薦采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)試驗樣本公式進(jìn)行估算。當(dāng)估算公式中的各個參數(shù)難以獲得時，每組病人樣本量不得低于按臨床試驗或隊列研究樣本量估計公式計算的樣本量。

解釋：

一般說來，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)試驗樣本大于隨機(jī)對照試驗。主要是因為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)試驗與隨機(jī)對照試驗在對照、研究對象、研究背景、終點指標(biāo)、效應(yīng)大小、觀察時限、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤可接受水平和統(tǒng)計方法上的區(qū)別：采用常規(guī)治療取代安慰劑對照，允許更廣泛的治療人群；單個國家或中心的研究；采用經(jīng)濟(jì)分析的結(jié)果指標(biāo)；評價結(jié)果為成本效果比；研究時間足夠長以觀察最終的結(jié)果；對經(jīng)濟(jì)參數(shù)估計Ⅰ型和Ⅱ型錯誤大小；統(tǒng)計分析方法不同。這些都造成要求樣本量增加，故應(yīng)在預(yù)試驗基礎(chǔ)上估算其樣本量。研究者可采用凈效益（NB）的方法來計算成本效果分析的樣本量（Backhouse，2002；金丕煥，1993)。

2.4 研究時限（Time Horizon）

研究時限取決于研究中疾病的種類、治療目標(biāo)和預(yù)期產(chǎn)出等。一般來說，樣本觀察時間應(yīng)足夠長以獲得干預(yù)所產(chǎn)生的主要成本和產(chǎn)出。研究設(shè)計中應(yīng)說明研究時限及依據(jù)。當(dāng)采用模型法來模擬長期治療的成本和效果數(shù)據(jù)時，除了應(yīng)列出長期治療模擬時間及依據(jù)外，還應(yīng)列出短期治療的原始數(shù)據(jù)及研究時限。

解釋：

研究時限應(yīng)反映疾病的病程轉(zhuǎn)歸和干預(yù)方式帶來的所有影響，因此研究時限應(yīng)足夠長以收集干預(yù)和對照可能的成本和效果上的顯著差異，并且成本和效果數(shù)據(jù)的收集應(yīng)該采用相同的研究時限。對于慢性病的治療來說，最好的研究時限是患者的整個生命周期，但并不意味著要觀察患者整個生命周期內(nèi)發(fā)生的成本和效果，這既不方便也不可行。通常基于短期研究（臨床試驗或觀察性研究）的成本和效果（中間結(jié)果）數(shù)據(jù)，采用模型法外推到長期的成本和效果。這時需要列出短期研究的結(jié)果和研究時限，同時應(yīng)評價外推方法的適宜性，包括因果關(guān)系、研究假設(shè)和外推依據(jù)等等。