指南5：分析方法（Analysis Method）

指南5：分析方法（Analysis Method）

解釋：

（1）直接效益是指實行某項干預(yù)措施后所節(jié)省的衛(wèi)生資源。間接效益是指實行某項干預(yù)措施后所減少的病人健康時間的損失或勞動生產(chǎn)力恢復(fù)帶來的效益。無形效益是指實行某項干預(yù)措施后減輕或者避免病人身體和精神上的痛苦，以及康復(fù)后帶來的舒適和愉快等。

（2）人力資本法是指用患者增加的健康時間所帶來的工資收益表示健康效益。意愿支付法是指在個人總體效用值不變的情況下通過犧牲一部分貨幣收益來提高健康狀態(tài)。意愿支付法偏好的來源應(yīng)根據(jù)研究角度的不同而不同。目前采用意愿支付法健康效益測量并不十分成熟，而且仍然存在一些倫理學(xué)上的爭議。

藥物經(jīng)濟學(xué)的分析方法很多，包括成本分析（Cost Analysis, CA），最小成本分析（Cost-Minimization Analysis, CMA），成本效果分析（Cost-Effectiveness Analysis, CEA），成本效用分析（Cost-Utility Analysis, CUA）和成本效益分析（Cost-Benefit Analysis, CBA）等。成本分析主要估計干預(yù)手段產(chǎn)生的總成本，不考慮健康產(chǎn)出本身的價值；最小成本分析在假定健康產(chǎn)出基本相同的前提下，進行不同干預(yù)手段的成本比較分析；而其他分析方法的根本差別在于對健康產(chǎn)出的衡量單位不同。在藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，應(yīng)用所有這些分析方法的一個共同的基本原則是：增量分析（Incremental Analysis），即干預(yù)手段間的橫向比較

分析。關(guān)于實證模型的估計手段有兩大類：決策樹模型和計量經(jīng)濟方法。

5.1 評價方法（Evaluation Techniques）

5.1.1 研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究中干預(yù)措施的特點、數(shù)據(jù)的可獲得性以及評價的目的與要求選擇適當(dāng)?shù)脑u價方法。在條件許可時，建議優(yōu)先考慮CUA或CBA，也可以采用CEA、CMA或CA，但應(yīng)當(dāng)說明其理由。

5.1.2 研究者可同時采用兩種或兩種以上的方法進行評價，或者以一種方法為主聯(lián)合其他方法進行評價，并比較和分析各種評價方法結(jié)果之間的差異。

解釋：

（1）各種評價類型的適用情況如下：

CA：成本分析是對各備選方案的總成本進行比較，由于沒有將健康產(chǎn)出納入比較，該方法屬于部分評價（Partial Evaluation）。由于不能提供治療方案臨床產(chǎn)出評價的信息，僅可作為完整評價（Full Evaluation）的中間過程。如果單獨使用成本分析，則應(yīng)當(dāng)盡可能進行全成本分析（Full Cost Analysis），需要強調(diào)成本的全面性，包括隱性成本，加大成本分析的力度。

CMA：當(dāng)有證據(jù)顯示藥物治療的干預(yù)組與對照組的重要臨床產(chǎn)出（如療效和安全性）相同或很類似時，選擇該評價方法。在證明兩治療方案臨床產(chǎn)出的無差異性時，統(tǒng)計學(xué)無差異性和臨床無差異性均可接受，當(dāng)存在公認的臨床無差異標(biāo)準(zhǔn)時，可以臨床無差異性為準(zhǔn)。

CEA：該評價方法一般適用于具有相同臨床產(chǎn)出指標(biāo)方案之間的比較，其測量單位一般為物理或自然單位。當(dāng)疾病較為單純，治療方案的產(chǎn)出只體現(xiàn)在或主要體現(xiàn)在某一個臨床產(chǎn)出指標(biāo)時，CEA較為適用（如普通感冒治療采用感冒癥狀緩解天數(shù)作為效果指標(biāo)）。當(dāng)疾病治療效果可以有多個指標(biāo)來反映時，應(yīng)采用對疾病治療或者對患者最為重要的效果指標(biāo)，也可以多個效果指標(biāo)分別進行成本-效果分析。例如，對非小細胞肺癌治療方案采用CEA進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價時，可以選擇的效果指標(biāo)較多，如無進展生存期（Progression-free Survival, PFS）、1年生存率、有效率（Objective Response Rate, ORR）和疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）等（Carlson，2008）。成本效果分析的優(yōu)點是：任意產(chǎn)出單位都可以使用；存在的缺點是：當(dāng)兩個比較方案選用不同健康產(chǎn)出測量量綱時，導(dǎo)致決策者無法決策，難以疾病之間的比較。

CUA：該評價方法適用于臨床產(chǎn)出指標(biāo)不同的各種不同治療藥物之間的比較，產(chǎn)出的評價通常采用生存質(zhì)量調(diào)整年（QALY）來表示。CUA在產(chǎn)出評價方面既考慮了治療方案給患者帶來的生存時間的影響，也考慮了治療方案給患者帶來的生存質(zhì)量方面的影響，并且生存質(zhì)量的評價包含了對患者生理、心理和社會功能的評價，因此該評價方法比其他評價方法更為全面。CUA尤其適用于慢性疾病治療方案的經(jīng)濟性評價。

CBA：從理論上來說，CBA直接建立在福利經(jīng)濟學(xué)（Welfare Economics）理論基礎(chǔ)之上，其研究結(jié)果可直接支持決策者的相關(guān)衛(wèi)生決策。但是，CBA研究中將健康產(chǎn)出貨幣化的方法主要是意愿支付法（willingness-to-pay, WTP），該方法仍然處于發(fā)展之中，方法學(xué)上并未達成廣泛一致（Dutch guidelines for pharmacoeconomic research, 1999）。CBA的結(jié)果建議以凈效益（Net Benefit）方式報告。在分析和報告中需要解釋健康產(chǎn)出轉(zhuǎn)換成貨幣值采用的所有步驟，并使用敏感性分析驗證主要假設(shè)。當(dāng)治療方案的產(chǎn)出難以采用QALY或其他任何單個效果指標(biāo)測量時，或者當(dāng)治療方案對病人的影響主要體現(xiàn)在過程產(chǎn)出（Process Outcome）時，可以單獨采用CBA（CCOHTA，2006）。

（2）在一項藥物經(jīng)濟學(xué)評價報告中，僅僅報告CA、CEA、CUA、CMA或CBA的結(jié)果可能會忽略治療方案給病人帶來影響的其他方面。因此，在報告了主要結(jié)果之后，還應(yīng)當(dāng)描述其他各相關(guān)方面的影響，以更為全面和透明的反映全部重要信息。例如，非小細胞肺癌治療方案評價中，除了采用無進展生存期、1年生存率、有效率或疾病控制率進行CEA外，研究者還應(yīng)當(dāng)報告其他相關(guān)臨床信息，如不良反應(yīng)發(fā)生率、生存質(zhì)量、癥狀改善以及病人對治療方案的依從性等信息。

5.2 增量分析（Incremental Analysis）

5.2.1 增量分析（以CEA為例）是計算一個新干預(yù)手段相對于常規(guī)干預(yù)手段的相對成本和效果之差的比值，也即增量成本效果比（Incremental Cost Effectiveness Ratio, ICER）。

5.2.2 當(dāng)ICER計算中出現(xiàn)負值時，說明其中一個治療方案相對于另一個治療方案成本更高而效果（效用）更差，則應(yīng)當(dāng)直接報告該方案為“劣勢方案（Dominated）”。

解釋：

（1）在經(jīng)濟學(xué)理論中，通常采用邊際分析來指導(dǎo)經(jīng)濟決策。藥物經(jīng)濟學(xué)也是建立在福利經(jīng)濟學(xué)基礎(chǔ)之上的一個分支學(xué)科，為了與該理論保持一致，在藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，必須報告邊際分析的結(jié)果，即增量分析的結(jié)果。

（2）在增量分析中，國內(nèi)還沒有關(guān)于QLAY價值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)WHO關(guān)于藥物經(jīng)濟學(xué)評價的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得（WHO）。

5.3 模型法（Modeling）

采用模型法進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價時，模型的構(gòu)建應(yīng)當(dāng)遵循統(tǒng)一的規(guī)范。應(yīng)當(dāng)對模型中的假設(shè)、結(jié)構(gòu)和參數(shù)來源進行詳細說明，并對其合理性進行解釋。

5.3.1模型假設(shè)。研究者應(yīng)對模型中的各種因果關(guān)系、使用的外推技術(shù)、模型范圍、結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)等方面的假設(shè)進行解釋和說明。對于重要的假設(shè)，應(yīng)當(dāng)進行不確定性分析。數(shù)據(jù)的外推應(yīng)當(dāng)建立在能夠反應(yīng)科學(xué)合理證據(jù)有效的技術(shù)基礎(chǔ)之上，并通過敏感性分析檢驗。

5.3.2 模型結(jié)構(gòu)。模型結(jié)構(gòu)是指疾病的詳細情況、治療的臨床路徑、相關(guān)臨床事件和因果關(guān)系等。模型結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)能夠反應(yīng)研究疾病的相關(guān)理論、疾病的進展（Progression）、疾病治療方案的影響以及與研究有關(guān)的問題。模型結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)既簡潔明了，又能反應(yīng)問題的主要方面。對模型結(jié)構(gòu)的介紹要表達清楚，建議用模型結(jié)構(gòu)圖進行展示。研究者應(yīng)當(dāng)對模型結(jié)構(gòu)進行驗證，說明驗證的過程和結(jié)果。

5.3.3 參數(shù)來源。研究者應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)地識別、收集和評價模型中使用的數(shù)據(jù)，詳細說明模型中所有參數(shù)的來源和選擇依據(jù)。

5.3.4 Markov模型。當(dāng)采用Markov模型進行評價時，需要明確闡述和定義模型中的各Markov狀態(tài)、模型結(jié)構(gòu)、循環(huán)周期（Cycle Length）、循環(huán)終止條件等特征，并闡明其理由，以及指出進行Markov模型分析中所使用的軟件。

解釋：

（1）在模型法評價中，其結(jié)果決定于模型的結(jié)構(gòu)、范圍、假設(shè)、數(shù)據(jù)等各個方面，并且這些方面在一定程度上容易受到研究者主觀意見的影響。因此，研究者應(yīng)當(dāng)盡量詳細表述以上各個方面，解釋其合理性，提高模型的透明度。從而，決策者可以根據(jù)實際面臨的決策環(huán)境來判斷該模型研究結(jié)果是否適用于當(dāng)前的決策。

（2）成本數(shù)據(jù)必須來自本國的相關(guān)研究文獻、數(shù)據(jù)庫、臨床病例、診療規(guī)范、價格標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜乙庖姡慌R床產(chǎn)出數(shù)據(jù)可以來自國外的相關(guān)研究結(jié)果，但必須考慮各治療方案是否可能在本國人群和數(shù)據(jù)來源的人群之間產(chǎn)生臨床產(chǎn)出方面的差異，并指出相應(yīng)的證據(jù)支持。

（3）模型既要能反映問題的主要方面，也要能夠簡化需要進行經(jīng)濟學(xué)評價的相關(guān)問題，并且允許進行足夠的不確定性分析。模型應(yīng)當(dāng)具有一定的靈活性，允許使用更新數(shù)據(jù)對模型結(jié)果進行更新。

（4）模型結(jié)構(gòu)不能僅僅定義為目前的治療模式，因為模型需要用來評估治療模式的變化。那些不符合邏輯的或者理論上在各干預(yù)措施之間不會產(chǎn)生差異的臨床事件不需要包括在模型中。

（5）模型參數(shù)可以來自于各種來源，例如Meta分析、RCTs、觀察性研究、數(shù)據(jù)庫、病例資料、專家意見、醫(yī)療服務(wù)項目單價以及研究者假設(shè)或者指南中的規(guī)定（如貼現(xiàn)率）等。數(shù)據(jù)的選擇應(yīng)當(dāng)適合于研究的問題以及研究結(jié)果的目標(biāo)讀者。數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與模型設(shè)計的特征相一致（如研究角度），并且與干預(yù)措施作用的人群相關(guān)。模型中所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)當(dāng)明確報告其來源和選擇理由。有關(guān)數(shù)據(jù)的詳細背景信息也需要描述，例如數(shù)據(jù)來源的人群特征是否與模型中假設(shè)人群特征一致。當(dāng)同一數(shù)據(jù)資料有多種來源時，應(yīng)當(dāng)參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)選擇證據(jù)等級較高的數(shù)據(jù)（李幼平，2008；見表2）。

表2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級

系統(tǒng)綜述或者Meta分析能夠產(chǎn)生高質(zhì)量等級的數(shù)據(jù)，模型分析中采用這些數(shù)據(jù)可以提高經(jīng)濟學(xué)評價的可靠性。系統(tǒng)綜述也能夠為有關(guān)變量的不確定性的敏感性分析提供有用信息。需要特別注意模型中最為敏感的關(guān)鍵變量。采用專家意見法時需要謹(jǐn)慎，需要說明采用專家意見法的理由、意見的來源、獲取方法以及意見結(jié)果等。并且需要進行敏感性分析。

（6）當(dāng)采用Markov模型進行評價時，模型循環(huán)周期應(yīng)當(dāng)明確定義，并且說明理由。循環(huán)周期應(yīng)當(dāng)是病人疾病病理或癥狀期望發(fā)生變化的最小時間間隔。

（7）研究者應(yīng)當(dāng)盡量報告模型的局限性、模型是否經(jīng)過驗證、模型的方法和結(jié)果等信息。外部效度檢驗是用來核對基本模型結(jié)構(gòu)、假設(shè)和參數(shù)是否能合理、精確反映疾病過程和干預(yù)方案的影響。可以用敏感性分析來評估模型結(jié)構(gòu)假設(shè)的不確定性。模型的結(jié)果可以與其他模型的結(jié)果進行比較（即跨模型比較）。

5.4 計量法（Econometric Method）

5.4.1 在藥物經(jīng)濟學(xué)分析中，可采用計量分析模型進行總成本的參數(shù)估計和影響因素分析，以及不同干預(yù)措施和不同人群（亞組分析）的成本差異分析。同樣道理，如果健康產(chǎn)出的變量可以量化，也可以應(yīng)用計量模型進行相應(yīng)的分析。

5.4.2 通過計量經(jīng)濟模型方法，也可以直接估計ICER，并得到其相關(guān)的區(qū)間估計值（Interval Estimates）(Liu and Zhao, 1999)。其中，凈效益回歸模型（Net Benefit Regression Model）是比較方便的方法（Hock，2002）。

5.4.3 當(dāng)采用凈效益框架（Net Benefit Framework）的計量經(jīng)濟學(xué)模型進行評價時，應(yīng)該詳細闡述模型中的各變量，比較治療手段對凈效益的影響，特別是單位健康產(chǎn)出的貨幣值（λ）的設(shè)定等。λ的取值通常可以采用意愿支付法進行偏好調(diào)查得到，或者也可以采用經(jīng)驗值，后者需要進行敏感性分析。

解釋：

（1）在無干預(yù)觀察性藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，研究者通過非干預(yù)的隨訪觀察來獲得數(shù)據(jù)資料的研究。由于未經(jīng)病人的選擇和隨機分組，將存在一些由于自選擇而導(dǎo)致兩組病人在各個方面非齊同可比。此時，采用計算成本效果（效用）比的方式進行評價已不合適，可以采用構(gòu)建計量經(jīng)濟學(xué)模型的方法，以凈效益作為因變量，控制各混雜因素，分析各治療方案對凈效益的影響。

（2）凈效益框架的計量經(jīng)濟學(xué)模型可以用下式表示：

其中，NMBi是指凈貨幣效益（Net-Monetary-Benefit），NMBi=λ·Ei-Ci，λ表示單位健康產(chǎn)出的貨幣價值；xij是控制變量，總共有p個；ti表示是否為治療組的啞變量（Dummy Variable）；是一個治療措施與各控制變量的交叉項。（Hock，2002）

（3）在采用計量經(jīng)濟模型進行評價時，需要注意在模型中控制各重要混雜因素。由于某些疾病受到的影響因素很多，而且影響方式非常復(fù)雜，對模型的異方差、多重共線性等問題進行檢驗非常必要。

（4）由于成本數(shù)據(jù)通常不服從正態(tài)分布，λ取值的大小將對模型有效性帶來很大的影響，因此研究者需要說明模型中λ取值的合理性，并報告采用多個λ取值進行分析的結(jié)果