中西醫結合治療心律失常研究概述

雷 燕,陶麗麗

心律失常是臨床最常見的心血管表現之一,臨床表現為心慌、胸悶、憋喘、頭暈、脈律過快、過緩或不齊等。祖國醫學雖無心律失常病名的記載,但其脈學中有許多脈象與心律失常有關,如數、遲、疾、促、結、代、澀以及釜沸、雀啄等脈,屬于“心悸”“怔忡”“昏厥”等范疇。

1 研究概況

隨著中西醫結合臨床實踐和實驗研究的深入,臨床上對心律失常的治療也有了長足的進步。從20世紀六、七十年代,就開展了小樣本臨床觀察,結果顯示中藥復方治療心律失常療效確切,能有效減輕臨床癥狀;同時對單味中藥如苦參、人參、三七、延胡索、甘松、附子等抗心律失常的作用機制進行了探討[1-8]。自20世紀80年代,嘗試應用中西藥聯合治療心律失常,中藥以湯劑為主,辨證加減,臨床研究證明中西醫結合治療心律失常療效顯著優于單一療法。郭士魁[9-11]還率先應用中藥附子提取物(附子I號,消旋去甲烏藥堿)治療緩慢型心律失常,顯示出良好療效。20世紀90年代起,全國相繼開展了中成藥或中藥注射劑與抗心律失常藥物合用的隨機對照臨床試驗,但對于中藥特別是注射劑的臨床不良反應也偶有報道[12-14]。21世紀伊始,較大規模的抗心律失常中成藥的臨床隨機對照試驗證明,中西醫結合對于各類心律失常的發生和治療都具有獨特的療效,在臨床救治方面也有良好的效果[15,16]。近來對于心律失常的治療,已不僅局限于糾正心律失常,在預防和減少并發癥方面,如預防房顫血栓形成和減少房顫后卒中的發生率等,都取得了確切的療效[17,18]。

2 專方專用

炙甘草湯是治療心律失常的經典方劑,因治療效果顯著,藥物作用穩定,無明顯毒副反應等特點,被廣泛應用于對心律失常的治療。臨床研究顯示其對各種類型的心律失常均有可靠療效,與不同的抗心律失常藥物聯用,療效好,能減輕其副反應。王建平[19]用胺碘酮和炙甘草湯加減治療房顫32例,治愈率達62.5%,有效率為25%。王健[20]用炙甘草湯結合美托洛爾(倍他樂克)治療頻發性室性早搏 45例,總有效率為93.33%,與單用倍他樂克相比有統計學意義。李健等[21]用炙甘草湯和丹參滴丸治療冠心病室性早搏,與口服鹽酸胺碘酮相比,既能顯著減少冠心病室性早搏患者的心悸發作,改善心電圖療效,又能明顯改善中醫證候。宋俊生等[22]對炙甘草湯及其加減方治療“脈結代、心動悸”臨床對照試驗進行了系統評價,結論指出,炙甘草湯及其加減方治療“脈結代、心動悸”相對西藥而言更有優勢。

瓜蔞薤白白酒湯治療心律失常也有良好效果。牛愛玲等[23]用瓜蔞薤白白酒湯治療小兒室性早搏82例,中西藥治療組有效率為92.86%,與單純西藥組(70%)相比有統計學意義。吳勁松[24]在乙胺腆膚酮片治療的基礎上加用炙甘草湯合瓜蔞薤白半夏湯治療頑固性頻發室性早搏52例,效果顯著優于單純西藥組,說明中西醫結合治療頑固性頻發室性早搏療效確切。

黃連阿膠湯用來治療陰虛火旺型心律失常。梁碧偉等[25]用黃連阿膠湯合倍他樂克治療頻發室性、室上性早搏和竇性心動過速,結果總有效率與單純西藥組比較優勢明顯,顯示其在抗心律失常、改善臨床主要癥狀方面療效確切。余信之[26]用加味黃連阿膠湯治療快室率心房纖顫,臨床療效、心電圖療效相當,不良反應發生率顯著低于地高辛組,顯示其治療快室率心房纖顫療效確切,不良反應發生率低。

溫膽湯多用于治療痰熱互結引起的心律失常。李琳[27]用溫膽湯治療冠心病頻發性早搏35例,結果顯示在西藥普羅帕酮(心律平)的基礎上合用溫膽湯,總有效率和臨床癥狀改善率明顯優于單純西藥組。金卓祥[28]用黃連溫膽湯治療復雜性緩慢性心律失常26例,取得較好療效,總有效率達65%。

歸脾湯對于心脾兩虛型心律失常有較好療效。劉華榮等[29]用心律平加歸脾湯治療冠心病頻發室性期前收縮,效果優于單純西藥組。張華立[16]用復脈湯和歸脾湯加減治療高血壓性心臟病伴室性早搏120例,療效肯定,并能顯著改善頭暈、心悸、乏力等癥狀,且無不良反應。

杜宗禮等[30]用《仁齋直指方》中養心湯加減合胺碘酮治療冠心病頻發室性、室上性期前收縮,結果顯示中藥與抗心律失常西藥合用,可提高療效,減少復發,并可減少西藥用量,從而減少毒副反應。胡潤蘭[31]采用胺碘酮配合養心湯(黃芪、人參、茯神、茯苓、川芎、當歸、柏子仁、半夏、遠志、甘草、肉桂、五味子、酸棗仁、生姜、大棗)治療心律失常療效顯著,總有效率達89.5%,臨床見效快,副反應減少。

治療緩慢性心律失常當首推麻黃附子細辛湯。吳寶川[32]用麻黃附子細辛湯治療病態竇房結綜合征患者120例,總有效率為83.3%,并發現本方能改善竇房結功能,提高心率,增強心臟傳導功能,副反應輕微。劉小峰等[33]用麻黃附子細辛湯加味治療病態竇房結綜合征致緩慢性心律失常41例,總有效率95%,提示本方可以改善竇房結功能,提高心率。

3 中成藥和靜脈制劑

目前,臨床常用于治療心律失常的中成藥主要有以下幾種。

3.1 穩心顆粒 穩心顆粒(黃精、黨參、三七、琥珀、甘松)是國家第一個批準上市的治療心律失常的中成藥,在臨床應用廣泛,對于室性早搏、心動過緩、快速性心律失常等不同類型的心律失常均有良好效果,并且可與不同種類的抗心律失常西藥聯用。侯哲國[34]選用穩心顆粒與β受體阻斷藥倍他樂克聯合應用治療室性心律失常,結果顯示聯合用藥組心電圖變化、臨床癥狀改善均較單用倍他樂克有統計學意義,而低血壓、心力衰竭發生率或原心力衰竭加重明顯低于單用倍他樂克組。郭峰等[15]用穩心顆粒與美西律片結合治療室性期前收縮122例,總有效率達95%,與單用美西律(68.3%)比較有統計學意義,說明穩心顆粒有較好的抗室性期前收縮作用。宋曉東等[35]在西藥常規治療基礎上加用穩心顆粒治療小兒病毒性心肌炎竇性心動過緩伴室性期前收縮107例,取得良好效果,提示穩心顆粒與一般性藥物聯合應用治療病毒性心肌炎并心律失常,具有協同作用。劉宇翔等[36]用穩心顆粒治療老年快速心律失常,120例隨機分組,穩心顆粒治療組的總有效率和顯效率均明顯優于美托洛爾對照組,具有統計學意義,提示穩心顆粒治療老年心律失常療效確切,安全、耐受性好。

3.2 生脈注射液 近來研究顯示生脈注射液聯合其他中藥制劑治療心律失常療效良好,如聯合銀杏葉膠囊治療冠心病心律失常、聯合黃芪注射液治療輕型心律失常,均取得良好的療效[37]。徐桂芬等[38]對腎上腺素誘發的快速心律失常家兔穴位注射生脈注射液,研究發現生脈注射液可延遲快速心律失常出現時間,縮短其持續時間,抑制心肌Ca2+-M g2+-ATP酶活性的降低,這可能是其防治快速性心律失常的作用機制之一。古天明等[39]研究生脈注射液抗家兔缺血性心律失常的作用,發現其通過減輕心肌缺血并且阻止在此基礎上折返運動的形成達到抗心律失常的作用。

3.3 參附注射液 劉美清[40]用參麥注射液加心律平治療中老年冠心病早搏56例,結果表明中西醫結合治療中老年冠心病室性早搏有協同效應,且復發率低。參附注射液聯合穩心顆粒治療緩慢性心律失常亦取得良好的臨床療效[41]。

3.4 參松養心膠囊 參松養心膠囊(人參、麥冬、五味子、酸棗仁、甘松、龍骨、丹參等)亦是臨床應用、研究比較成熟的抗心律失常中成藥,與抗心律失常西藥聯合應用對各型心律失常均有良好的效果。孟立軍等[42]對72例竇性心動過緩患者口服參松養心膠囊評價其療效,結果顯示治療后竇性最長 R-R間期(LSR-R)、竇性最短 R-R間期(SSR-R)均明顯縮短,24 h平均心率(M HR)、24 h總心搏數(T HR)明顯增加。提示參松養心膠囊治療竇性心動過緩有明顯療效。郭瑞蘭等[43]研究表明參松養心膠囊治療室性早搏有良好療效,并能改善臨床癥狀。國內32家三級醫院參與1 476例參松養心膠囊抗心律失常隨機雙盲與西藥對照循證醫學臨床研究,顯示參松養心膠囊治療器質性室性早搏明顯優于慢心律,治療陣發性房顫與西藥普羅帕酮相當,改善癥狀優于普羅帕酮,對目前尚無針對性治療藥物的緩慢性心律失常(病態竇房結綜合征、慢快綜合征)明顯提高心律。

4 單味中藥

研究表明,某些單味中藥或單味中藥的提取物具有抗心律失常作用。

4.1 苦參 有研究證明苦參堿能明顯對抗烏頭堿、結扎左冠狀動脈前降支和缺血再灌注誘發的大鼠室性心律失常,也能預防氯仿所致小鼠室顫的發生,其作用機制可能與縮短動作電位時間有關[44-46]。郭治彬等[47]觀察了氧化苦參堿對110例冠心病患者心律失常及心率變異性的影響,結果表明氧化苦參堿可以顯著提高冠心病心律失?；颊咝穆首儺愋?對于房性和室性心律失常均有顯著療效。

4.2 甘草 有研究表明甘草總黃酮具有抗心律失常作用,不僅可延長烏頭堿誘發的小鼠心律失常潛伏期、減少氯仿誘發的小鼠心室纖顫頻率,還增加毒毛花苷(哇巴因)誘發豚鼠出現室性早搏、室性心動速、室顫和心搏停止所用的劑量[48]。

4.3 人參 目前研究認為人參皂甙中抗心律失常的活性成分有 Re、Rb、Rh、Rg、Ro 等,這些單體具有 Ca2+通道阻滯作用,尤其是人參皂甙Re作用最強,具有胺碘酮樣作用,但與胺碘酮等Ⅲ類抗心律失常西藥相比,卻具有作用溫和、易于組方調控的優點,且臨床一直未發現有肺纖維化、甲狀腺功能紊亂等副反應[49,50]。陳彩霞等[51]通過實驗發現人參皂甙Re可用于臨床觸發性室性心律失常的治療,可拮抗兒茶酚胺類藥物對心肌的毒性作用,對血流動力學各指標影響呈劑量依賴性。

4.4 三七 研究發現三七總皂甙中多種成分能夠阻滯Ca2+通道,對烏頭堿、氯化鈣和結扎冠狀動脈前降支誘發的心律失常動物模型具有抗心律失常的作用,同時具有降低血壓,減慢心率等作用[52,53]。

4.5 延胡索 顱通定是從延胡索中提取的一種生物堿,除具有鎮痛、鎮靜、催眠、降壓等作用外,還具有抗心律失常作用,既阻滯Ca2+內流,也阻滯K+外流,從而延長心肌有效不應期和動作電位過程。有研究證明顱通定的抗房顫機制與其延長心房和房室有效不應期有關[54]。其對烏頭堿誘發大鼠心律失常有明顯治療作用[6,55]。臨床采用顱通定注射液治療快速型心律失常76例,總有效率為83%,其中對室性早搏、房性早搏、陣發性室上性心動過速均有效[56]。

4.6 甘松 甘松及其有效成分的抗心律失常作用,主要與其阻滯多種膜離子通道有關,研究顯示甘松提取物不僅對氯化鋇、氯仿、腎上腺素誘發的心律失常有拮抗作用,還能夠延長其離體心房的有效不應期和影響單個心室肌細胞的膜離子通道,提示其抗心律失常機制可能是通過阻滯鈉通道(INa)、L-型鈣通道(ICa-L)、延遲整流鉀電流(IK)、瞬時外向鉀電流(Ito)等改變動作電位時間而發揮作用[57,58]。葛郁芝等[59]通過實驗發現對中藥甘松揮發油快Na+通道有加速失活與抑制激活的作用,然而對電壓依賴性鈉失活是可逆性的,這一作用奠定了甘松揮發油抗心律失常的作用機制。

4.7 黃芩 動物實驗證明黃芩莖葉總黃酮可明顯對抗烏頭堿誘發的大鼠室性心律失常和氯仿誘發的小鼠室顫,延緩氯仿、腎上腺素所致的家兔“室早”出現的時間,推遲缺血再灌注誘發大鼠心律失常的發生時間并縮短室性心動過速和室顫的持續時間,降低室顫的發生率。提示黃芩莖葉總黃酮對實驗性心律失常有顯著的拮抗作用[60,61]。

4.8 附子 附子被譽為“回陽救逆第一品藥”,主要有β腎上腺素能受體興奮作用[10],朱伯卿等[11]證實附子注射液能明顯縮短竇房結恢復時間及明顯減小射血前期/左室射血時間的比值,確能提高與改善竇房結功能與心功能,尤對陽虛病例效果顯著。張梅等[62]對附子抗心律失常有效組分進行了研究,發現附子正丁醇提取物、乙醇提取物及水提物均對氯仿所致小鼠室顫有預防作用,其中尤以水提物作用最為明顯。

4.9 蛇床子 研究證明蛇床子水溶性提取物(SWE)對氯仿誘發的小鼠室顫、氯化鈣誘發的大鼠室顫均有明顯的預防作用;對烏頭堿誘發的大鼠心律失常既有預防作用,又有明顯的治療效果。研究還發現不同劑量的蛇床子素對氯仿、氯化鈣誘發的大鼠室顫模型有保護和預防作用,并可延長腎上腺素誘發家兔心律失常的發生時間,縮短心律失常的持續時間[63]。表明蛇床子素是蛇床子水提取物和總香豆素中抗心律失常作用的主要活性成分,其抗心律失常的作用機制與其阻滯鈣、鈉通道有關[64]。

4.10 蓮心 蓮心堿可顯著地對抗烏頭堿誘發的大鼠及哇巴因誘發的豚鼠心律失常,并能預防腎上腺素所致的豚鼠室性早搏的發生;相同劑量的甲基蓮心堿抗心律失常作用強于奎尼丁,但毒性小于奎尼丁[65]。王輝等[66]研究發現二乙?；徯膲A具有廣泛的抗心律失常作用,對烏頭堿、哇巴因、氯化鈣誘發的各種心律失常均有效。張俊紅等[67]實驗證明蓮心總堿有較好的抗多種實驗性心律失常作用,可能與其阻滯 Na+、Ca2+內流,阻斷折返作用有關。

5 動物模型

根據不同的實驗目的,心律失常的動物模型即可在整體動物上進行,也可用離體心臟或者心臟某部分組織體外灌流復制心律失常。

5.1 快速性心律失常動物模型 藥物誘發心律失常是最常用且技術較成熟的模型,常用的藥物主要有氯仿、腎上腺素(75 mg/kg家兔)、烏頭堿(家兔100μ g/kg～ 150μ g/kg,大鼠30 μ g/kg～ 50 μ g/kg,小 鼠 5 μ g/kg)、CaCl2、BaCl2(2 mg/kg 大鼠),另外結扎左冠狀動脈前降支誘發心律失常亦是常用的動物模型。冠心病快速性心律失常模型,即在腎上腺素致心律失常模型基礎上給動物以高脂飼料喂養,復制類似于人類冠心病快速性心律失常病理變化的家兔模型[68]。

5.2 緩慢性心律失常動物模型 病態竇房結綜合征常用甲醛溶液損害竇房結來建立動物模型,有應用甲醛溶液濕敷家兔竇房結及其周圍組織的方法建立病態竇房結綜合征的模型,研究溫陽散寒、活血化痰中藥的治療作用[69]。房室傳導阻滯動物模型目前常用的有兩種,即化學消融法和射頻消融法,前者在動物心臟房室交界區注入無水乙醇或37%甲醛溶液,后者于Koch三角處標測到希氏束電位即放電消融(溫度55℃,功率50 W,時間30 s),兩者皆以心電圖顯示房室分離作為手術終點[70]。另有采用M受體激動劑乙酰膽堿和β受體阻斷劑普萘洛爾復制大鼠心率減慢模型,研究麻黃細辛附子湯抗緩慢心律失常的作用[71];還有應用甲狀腺切除大鼠作為緩慢性心律失常動物模型研究心復康對緩慢性心律失常大鼠抗心律失常作用[72]。有研究發現阿司咪唑能使多數小鼠心率減慢,PR間期和QT間期延長,隨劑量增加,甚至可引起完全性房室傳導阻滯和竇性停搏[73]。

5.3 離體動物模型 利用電刺激使大鼠離體心臟左室乳頭肌產生節律性收縮后,加入造型藥物(烏頭堿、氯仿、腎上腺素等)使其收縮節律失常,然后在灌流液中加入不同劑量中藥以觀察其恢復節律性收縮的變化情況。閆潤紅等[74]應用此模型觀察到山茱萸能明顯提高烏頭堿誘發大鼠離體左室乳頭肌節律失常的閾劑量,且對烏頭堿和氯化鈣誘發的大鼠左室乳頭肌收縮節律失常有明顯逆轉作用。黃從新等[75]應用膜片鉗全細胞記錄技術觀察到當歸提取液對單個豚鼠心室肌細胞膜鈉通道電流、L型鈣通道電流呈濃度依賴性阻滯作用,認為這可能是當歸提取液對心血管系統具有某些藥理效應的離子基礎。還有通過分離單個豚鼠心室肌細胞,利用膜片鉗技術研究丹皮酚對單個豚鼠心室肌細胞動作電位(APD)及ICa的影響,發現丹皮酚400 μ g/mL可使APD明顯縮短,丹皮酚濃度依賴性阻滯ICa,推測可能是其抗心律失常作用的主要機制之一[76]。

6 述評與展望

中西醫結合治療心律失常,經過多年的臨床和實驗研究已經取得了豐碩的成果,但尚缺乏符合循證醫學的系統研究,缺乏前瞻性、大樣本、隨機對照的臨床試驗資料;此外,還存在著實驗研究與臨床研究脫軌,缺乏心律失常病證結合的動物模型等問題。因此,亟須開展符合循證醫學原則、中醫藥防治心律失常的多中心、大樣本、隨機對照臨床研究;同時,探索和建立與臨床心律失常發生機制更符合的動物模型,對有臨床基礎的經典古方進行重點研究,從拆方、劑型、最佳量效等方面入手,闡明其作用機制,并進行劑型改良,把研究成果轉化為臨床應用,盡快開發出一批安全有效的抗心律失常中藥應是當務之急。

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