中醫藥干預高血壓病血管重構的研究進展

郭慧君,王知佳

高血壓病是腦血管損害、缺血性心臟病和動脈硬化性周圍循環障礙最主要的促危因素,1999年中國高血壓病防治指南就提出治療高血壓病的目的不僅在于降低血壓本身,還在于全面降低心腦血管病的發病率和死亡率。1989年Baumbach等在研究高血壓時首次提出了血管重構的概念,隨著基礎心血管病學研究的發展,現認為血管重構是高血壓靶器官損害的一種重要機制,且是高血壓維持及病情惡化發展的結構基礎。在2004年中國高血壓防治指南中,已將頸動脈粥樣硬化作為高血壓危險分層的一項指標。近年來中醫藥治療高血壓病,除降低血壓、改善患者臨床癥狀外,在逆轉血管重構方面也進行了探討,本文就中醫藥干預高血壓病血管重構的臨床實驗研究作一綜述。

1 中醫對高血壓病血管重構的認識

1.1 病因病機 血管重構就是血管對血流動力學或體液因素的改變而發生一系列適應性的結構和功能改變。結構變化包括血管平滑肌細胞增殖、遷移及細胞外基質合成增加;功能性變化表現為順應性降低及對血管活性物質的反應性發生改變,大血管結構和功能的改變可引發動脈粥樣硬化。現代醫學認為高血壓引起動脈重構的可能機制有:異常血流動力學;體液因素,包括腎素-血管緊張素系統、多種細胞因子和炎性因子,如一氧化氮(NO)、內皮素(ET-1)、轉化生長因子-β(TGF-β)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等;細胞增殖和凋亡的失衡;細胞外基質的作用,包括膠原蛋白、非膠原糖蛋白和蛋白多糖等[1]。臨床常用血管超聲、磁共振成像、動脈彈性功能測定儀等無創方法評估血管重構。穆玉明等[2]對63例高血壓患者和22例對照者研究提示高血壓病程中,當心肌尚未發生重構時,血管動脈粥樣硬化就已存在,即血管重構的發生早于心肌重構,血管阻力的增加會加重收縮期左心室壁應力,促進心肌重構的發生發展。

絡脈是從經脈主干支橫別出,遍布全身,外而體表肌腠、四肢百骸,內而五臟六腑,構成了一個復雜的網絡系統。絡脈既是氣血運行的通道,也是病邪侵入的通路,各種致病因素傷及絡脈,或影響絡脈中氣血的運行,均可導致絡病。中醫學認為高血壓病是由于素體稟賦不足,內傷虛損,或情志所傷,飲食失調等多種因素交互作用,致使陰陽消長失調,進而出現化火、損陰、傷陽,絡脈失養或內生痰、瘀,痹阻絡脈等變化。導致高血壓絡病的原因有虛有實,虛者因肝腎陰虛,或陰陽兩虛,絡脈失榮;實者因肝郁氣滯,或肝陽上亢,使絡脈絀急,痰濕、瘀血阻滯絡脈,導致絡脈瘀滯。而氣血逆亂、絡脈損傷會導致高血壓病一系列腦、心、腎合并癥的發生。中醫對高血壓絡病的認識與西醫高血壓血管重塑具有一致性。有學者提出“血管重塑體現了絡病的微觀化自然病程,治絡之法和治絡之藥可能有助于高血壓結構改變的逆轉,表現為血管保護作用,有希望改善疾病結局”這一假說[3]。

1.2 高血壓血管重構與中醫辨證分型 在同等血壓水平,高血壓患者心血管意外的危險性可相差20倍,有學者認為不同的中醫證型可能與靶器官的損傷存在某些聯系。王英杰等[4]以脈壓、動脈彈性指數 C1和 C2,頸動脈內膜-中層厚度(IMT)為指標,對120例不同中醫證型高血壓病患者的血管重構進行了評估,同時測定胰島素抵抗指數和炎性高敏C反應蛋白,結果提示肝陽上亢證患者發病年齡較輕,血管重構的程度較輕,痰濕壅盛證炎癥反應及胰島素抵抗與血管重構關系密切,肝腎陰虛證、陰陽兩虛證病程較長,多同時伴有靶器官的損害,血管重構程度較嚴重。王玉燕等[5]將124例高血壓分為肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛和痰濕壅盛四個證型,探討中醫證型與頸動脈IM T、彈性及順應性的關系,結果肝火亢盛型患者血管受損的程度較輕,僅表現為血管彈性及順應性的減低,無明顯IMT增厚,而陰陽兩虛、痰濕壅盛型除血管阻力及搏動指數明顯增高外,頸動脈IM T較正常組顯著增厚。衛生部于1993年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》中將高血壓病分為肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛和痰濕壅盛四個證型。隨著長期臨床實踐及對高血壓病的不斷深入研究,認為血瘀是高血壓病重要的病理機制之一,在高血壓病的病理過程中,血瘀證可作為主證或兼證而存在[6]。中華中醫藥學會心病分會在《高血壓病中醫診療方案(初稿)》中將1級、2級高血壓病分為痰瘀互結證、陰虛陽亢證、腎陽虧虛證和氣血兩虛證四個證型[7]。顧衡強等[8]通過超聲心動圖和頸動脈超聲檢查老年高血壓病患者頸動脈IM T,探討高血壓頸動脈硬化、左室構型與中醫痰證、血瘀證及痰瘀互結之間的關系,結果血瘀證與痰瘀組頸動脈 IMT均增高,但痰瘀組頸動脈IMT較血瘀明顯,痰瘀組左室構型以向心性肥厚、離心性肥厚為著。

2 中醫藥干預高血壓病血管重構的臨床和實驗研究

2.1 不同中醫治法對高血壓病血管重構的干預作用 近年來,有學者運用中醫藥從不同角度使用了各具特色的專方對高血壓病血管重構進行了干預,取得了一定的療效,歸納起來常用的治法有以下幾種。

2.1.1 平肝潛陽 鐘廣偉等[9]的研究提示平肝潛陽法(天麻、鉤藤、石決明、牡蠣、牛膝)能使自發性高血壓大鼠(SHR)收縮壓明顯下降,主動脈中膜厚度、中膜厚度與腔內徑比值均顯著下降,可以逆轉主動脈壁平滑肌細胞(VSMC)表型變化,動脈壁脂聯素mRNA及蛋白表達顯著增強,認為平肝潛陽法對SHR動脈血管重構具有逆轉作用,其機制可能與上調血管脂聯素表達有關。

2.1.2 化濕利水泄濁 何立人等[10]觀察化濕利水泄濁法對SHR主動脈血管結構的影響,結果SHR模型組主動脈超微結構見中膜纖維化改變,細胞間隙增寬,平滑肌細胞排列紊亂等改變,化濕利水泄濁組和依那普利組主動脈超微結構改變較輕,模型組主動脈平滑肌細胞增殖抗原(PCNA)表達明顯增強,而另兩組降低,提示化濕利水泄濁法能部分逆轉SHR主動脈的超微結構改變,抑制平滑肌細胞增殖可能是其發揮作用的機制之一。

高血壓病機復雜多樣,臨床上常見二個或三個證型的兼夾組合,所以治法也是靈活多樣。王永霞等[11,12]以依那普利作對照,對比研究了平肝潛陽法(天麻、鉤藤、生石決明、生山梔、黃芩、朱茯神、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤)、化濕利水泄濁法(苦參、漢防己、銀杏葉、虎杖、澤瀉、玉米須、生蒲黃、生槐花)及兩者合一法平肝化濕法(上述兩方藥物各半量)對SHR血管重構的影響,結果表明三種治法均有降低血壓及抑制主動脈膠原沉積和VSMC肥大的作用,對VSMC肥大的抑制作用以合方組效果尤佳,抑制主動脈膠原沉積的作用以化濕組效果最佳。其機制可能與三法能降低血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平,對血管中膜轉化生長因子-β1(TGF-β1)的表達均有顯著的抑制作用,且平肝化濕法有下調血管中膜AngⅡ型受體(AT1)的表達的作用,三法中以平肝化濕法療效突出,可能與合方后的多靶點、多途徑干預有關。

2.1.3 活血化瘀 血瘀證存在于高血壓病的整個病理過程中,活血化瘀法在干預高血壓病血管重構方面具有潛在的優勢,血府逐瘀湯是活血化瘀的代表方劑。萬新紅等[13]的研究提示自發性高血壓大鼠頸動脈存在膠原重構,應用依貝沙坦可逆轉,聯合應用血府逐瘀湯后,雖然降壓效果沒有明顯加強,但能進一步減輕SHR的頸動脈血管膠原重構。劉艷等[14]的研究結果也提示血府逐瘀湯可通過非降壓作用影響內皮素-1(ET-1)及基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)的基因表達而干預高血壓血管重構。

近年的研究證實炎證對高血壓血管重構、心肌重構和腎臟間質重構起著負面效應[15],姚祖培等[16,17]以血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量為觀察指標,用蟲類破血藥水蛭、土元等為主要成分的化瘀復元膠囊治療高血壓病,結果提示化瘀復元膠囊能夠改善高血壓病人的低度炎癥反應狀態。與單純西藥有效降壓相比,加用化瘀復元膠囊干預,能明顯地延緩或逆轉高血壓病人IMT進展,改善頸動脈粥樣硬化斑塊Crouse總積分,呈現扁平斑、軟斑厚度變薄的趨勢,提示該藥有明顯的抗動脈粥樣硬化(AS)、阻抑早期靶血管重塑及一定的消退AS斑塊的作用。

高血壓病血管重構的發生早于心肌重構,且對心肌重構的發生發展有促進作用。葉武等[18]研究了早期、長期輔助運用復方丹參滴丸對自發性高血壓大鼠血管壁重建的干預及可能機制,提示在有效降壓治療基礎上,早期、長期聯合運用復方丹參滴丸可能通過產生生物學效應(基質金屬蛋白酶2和內皮素1表達減少,層粘蛋白表達增加)來遏制因此而產生的力學效應(血管平滑肌細胞增長率),從而改善血管壁的重建和增厚。

活血化瘀法與其他治法結合也有較好的逆轉高血壓血管重構的作用。在動物實驗中,活血化瘀法與平肝潛陽、柔肝斂陰法結合,能降低SHR的血管緊張素Ⅱ水平,逆轉胸主動脈VSMC超微結構[19]。

2.1.4 清熱平肝 李運倫等[20]以黃連、鉤藤、澤瀉組成的清熱降壓方,能夠降低SHR尾動脈收縮壓,改善胸主動脈、腎動脈病理損害,降低胸主動脈、腎動脈中膜厚度/管腔內徑的比值。在動物實驗中證實,清熱降壓方能降低SHR的Ⅳ型膠原和轉化生長因子(TGFα)含量,抑制胸主動脈堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)表達,降低主動脈平滑肌細胞CD62p含量,提示清熱降壓方抑制SHR胸主動脈重塑的機制與抑制膠原合成,降低血液循環及血管組織中平滑肌細胞生長因子的表達,抑制平滑肌細胞增殖,遷移和黏附有關[21]。

清熱平肝法與活血化瘀法合用,有較好的抑制血管重構的作用。王博等[22,23]在動物實驗中觀察到,具有清熱平肝、活血化瘀作用的芩丹膠囊(黃芩、黃連、鉤藤、桑寄生、坤草、丹參、川芎、地龍等),不僅是一種有效的降壓藥物,而且對高血壓引起的動脈損害具有明顯的保護和逆轉作用,其機制與降低局部AngⅡ含量,下調血管壁堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)mRNA表達、血管骨橋蛋白(OPN)mRNA的表達及抑制血管壁膠原網絡重構有關。

2.1.5 補肝腎、化痰濁 唐靖一等[24]認為痰濕壅盛和肝腎虛弱可能是引起心血管重構的重要因素,因此對46例患者用補肝腎、化痰濁(鱉甲、熟地、何首烏、桑寄生、菟絲子、半夏、天麻、茯苓、陳皮、川貝、海藻)結合常規降壓藥治療,結果治療組治療前后的大動脈彈性指數和小動脈彈性指數明顯增高,而對照組無差異,但對于長期高血壓造成心臟重構的指標如左室重量指數和左室射血分數的改善無明顯作用。

2.1.6 調肝腎、祛痰瘀 潘毅等[25]用電鏡和圖像技術觀察發病前不同時段予“調肝腎、祛痰瘀”復方(熟地、龜板、丹參、三七、鉤藤、全瓜蔞、懷牛膝),對SHR收縮壓、主動脈VSMC增殖和超微結構的影響,結果予調肝腎祛痰瘀法預防性給藥1周～4周、5周～10周和 10周,能降低SHR的主動脈中膜厚度,減少細胞增殖,改善VSMC的異常超微結構征象如異型核、線粒體腫脹和管狀結構擴張,其中全程給藥組效果最佳。

2.2 中藥有效成分干預高血壓血管重構的實驗研究 近幾年用中藥有效成分對高血壓血管重構的干預進行了一些實驗研究。動物實驗中證實丹參能降低SHR血中 AngⅡ、TGF-β1和Ⅳ型膠原的含量,逆轉腎小動脈硬化[26]。從丹參中提取的單體成分丹酚酸B和單酚酮ⅡA對 TNF-α誘導的IL-β1表達有抑制作用,從而達到防治動脈粥樣硬化的目的[27]。

從燈盞花中分離得到的黃酮類化合物燈盞細辛,有效成分為4,5,6-三羥基黃酮-7葡萄糖醛酸甙,可降低SHR血壓,使SHR冠狀動脈管壁變薄,管腔擴大,VSMC減少,血管周圍Ⅰ型膠原減少,從而改善血管順應性,逆轉血管重構[28]。

萊菔子具有降氣化痰作用,以芥子堿為主要成分的萊菔子水溶性生物堿有明顯的降壓作用,治療后SHR心臟小動脈管腔變大,管壁變薄,壁厚/腔徑比值及管壁面積/腔徑比值均明顯減小,其中部分作用優于卡托普利[29]。粉防己堿是從中藥粉防己根中提取的雙芐基異喹啉類生物堿,在動物實驗中證實粉防己堿能有效逆轉腎血管性高血壓大鼠(RHR)血管重構,其機制可能與誘導和敏化RHR血管平滑肌細胞凋亡有關[30,31]。

在動脈粥樣硬化的啟動和發展過程中,不恰當的氧化脂蛋白水平可激活核因子NF-κ B的表達。孫文才等[32]研究了葛根素對自發性高血壓大鼠 NF-κ B表達的影響,結果發現 NF-κ B在SHR腎血管均有表達,與對照組相比,葛根素組 NF-κ B表達降低,AngⅡ下降,光鏡下觀察腎動脈狹窄程度明顯減輕。

在動物實驗中發現,冬蟲夏草、麝香酮也有改善高血壓大鼠血管重構的作用[33,34]。

3 結 語

血管重構是高血壓病靶器官損害的重要機制,中醫認為陰陽失調、痰濁內生、瘀血內阻可導致絡脈損傷。高血壓病血管重構程度與中醫證型有密切關系,痰濕壅盛和陰陽兩虛證,或夾血瘀證高血壓患者的血管重構程度較重。高血壓病血管重構可出現于靶器官損害之前,因此早期干預有著積極意義。

近年來經動物實驗和臨床研究證實,中醫多種治法及一些中藥有效成分通過調節腎素-血管緊張素系統,抑制多種細胞因子和炎性因子、改善VSMC的異常超微結構等,以預防或逆轉高血壓病血管重構。尤其有早期、長期配合中藥具有防止血管重構發生作用的研究,給高血壓靶器官保護的藥物治療研究開拓了思路。但目前中醫藥干預血管重構的研究多數基于動物模型,臨床研究方面報道少,樣本量較小,缺乏對臨床不良反應和預后終點的評價,遠期療效無法確定。且由于高血壓病分級不同及/或有靶器官損害等因素,高血壓病的臨床表現呈現多樣性,與中醫證候有關的特異性指標也在研究中,所以目前高血壓病的辨證分型實際在臨床上尚未統一,造成對臨床試驗結果難以重復。

今后要加強高血壓病病證結合規律的研究,探討不同高血壓分級與危險度分層情況下高血壓病中醫辨證分型的特點,及中醫辨證分型與血管重構的內在聯系。結合現代醫學和分子生物學等技術進行臨床和實驗研究,進一步研究中醫藥干預高血壓病血管重構的機制。高血壓病的治療是長期性的,要逐步開發適合中醫辨證論治的具有干預高血壓病血管重構的中成藥,增加患者治療的依從性,以充分發揮中醫藥多途徑、多環節、多靶點干預高血壓病血管重構的優勢。

[1]關健,陳燦,黃石安.高血壓動脈重構與靶器官功能的關系[J].醫學綜述,2007,13(9):718-720.

[2]穆玉明,劉麗云,唐琪,等.高血壓病左室心肌重構與頸動脈重構的相關性[J].中國醫學影像技術,2005,21(6):874-876.

[3]楊傳華,陸峰,張翠英.高血壓血管重塑與絡病的相關性[J].山東中醫雜志,2005,24(11):643-645.

[4]王英杰,胡婉英.原發性高血壓病人血管重構與中醫證型相關關系的研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2007,5(1):11-13.

[5]王玉燕,龔乃鵑,董瑾瑩,等.高血壓病中醫證型頸動脈血管內-中膜厚度、彈性及順應性的相關性研究[J].浙江中西醫結合雜志,2009,19(5):269-270.

[6]郭慧君,王知佳.高血壓病從瘀論治辨析[J].中國中醫急癥,2006,15(8):876-877.

[7]韓學杰.高血壓病中醫診療方案(初稿)[J].中華中醫藥雜志,2008,23(7):611-613.

[8]顧衡強,陳國通,鄒襄谷,等.老年高血壓頸動脈硬化左室重構與中醫證型關系的研究[J].福建中醫學院學報,2006,16(4):1-3.

[9]鐘廣偉,李煒,陳民敬,等.天麻、鉤藤、石決明、牡蠣、牛膝混合劑對高血壓大鼠血管重構的影響[J].中華高血壓雜志,2008,16(9):812-816.

[10]何立人,王世君,錢義明,等.化濕利水泄濁法對自發性高血壓大鼠主動脈血管結構的影響[J].上海中醫藥大學學報,2003,17(4):45-48.

[11]王永霞,黨偉一,陳召超,等.3種治法對自發性高血壓大鼠血管重構影響的比較研究[J].中醫雜志,2006,47(5):381-383.

[12]王永霞,王世君,錢義明,等.三種治法對SHR血管AT1和TGF-β1表達影響的比較研究[J].遼寧中醫雜志,2006,33(3):376-378.

[13]萬新紅,鄧利芝,譚毅,等.血府逐瘀湯在自發性高血壓大鼠頸動脈血管膠原重構及逆轉中的意義[J].中國動脈硬化雜志,2004,12(4):402-404.

[14]劉艷,馮培芳,馮久賢.血府逐瘀湯干預自發性高血壓大鼠胸主動脈重建[J].浙江中西醫結合雜志,2004,14(10):600-602.

[15]禇劍鋒,陳可冀.炎癥與高血壓應對策略[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2007,5(2):95-98.

[16]姚祖培,陳建新,喻海忠.化瘀復元膠囊對高血壓病人血清炎癥細胞因子的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2008,6(1):5-6.

[17]姚祖培,陳建新,徐虹,等.化瘀復元膠囊干預高血壓病人頸動脈內膜-中層厚度的臨床研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2009,7(1):10-12.

[18]葉武,葉美顏,馮培芳,等.復方丹參滴丸對自發性高血壓大鼠血管壁重建的干預及可能機制[J].中國動脈硬化雜志,2007,15(3):181-184.

[19]金慶文,潘力弢,叢萃,等.通脈顆粒對自發性高血壓大鼠血管重構的影響機理研究[J].中醫藥學刊,2004,22(4):666-668.

[20]李運倫,顏廷蘭.清熱降壓方抗高血壓血管重塑的實驗研究[J].山東中醫藥大學學報,2005,29(2):162-164.

[21]孫敬昌,李運倫.清熱降壓方防治自發性高血壓大鼠血管重塑機制研究[J].山東中醫藥大學學報,2005,29(4):313-315.

[22]王博,張繼東,馮進波,等.芩丹膠囊對自發性高血壓大鼠血管重構及骨橋蛋白基因表達的影響[J].南京中醫藥大學學報,2007,23(3):157-160.

[23]王博,張繼東,姜虹,等.芩丹膠囊對自發性高血壓大鼠主動脈損害的保護和逆轉作用[J].中國中西醫結合雜志,2006,26(9):827-831.

[24]唐靖一,胡婉英,王英杰.補腎化痰法對老年高血壓患者心血管重構的影響[J].上海中醫藥雜志,2005,39(8):10-12.

[25]潘毅,柳琳,蔡三郎.調肝腎祛痰瘀復方發病前不同時段給藥對SHR血管重構的整體藥效學研究[J].遼寧中醫雜志,2008,35(3):344-346.

[26]李樹青,劉曉梅,王維忠.丹參對自發性高血壓大鼠腎小動脈硬化治療作用的實驗研究[J].中醫藥學刊,2006,24(2):224-225.

[27]聶桂麗,郭茂娟,李燕平,等.丹參單體對腫瘤壞死因子損傷的血管平滑肌細胞炎癥介質IL-1β表達的影響[J].中國老年學雜志,2007,27(5):823-824.

[28]周建中,雷寒,陳運貞,等.燈盞細辛注射液對自發性高血壓大鼠心室及血管重構的影響[J].中國中西醫結合雜志,2002,22(2):122-125.

[29]李炳根,李鐵云,張國俠,等.萊菔子水溶性生物堿逆轉SHR心血管重構的實驗研究[J].長春中醫藥大學學報,2007,23(3):7-8.

[30]李慶平,冷靜,彭韜,等.粉防己堿和依那普利逆轉高血壓大鼠血管重構[J].藥學學報,2003,38(5):328-332.

[31]張莉,張長平,李慶平.粉防己堿促進和敏化腎性高血壓大鼠血管平滑肌細胞凋亡[J].中國臨床藥理學與治療學,2007,12(4):412-416.

[32]孫文才,周和平.葛根素對自發性高血壓大鼠腎血管核因子-κ B表達的影響[J].中國中醫急癥,2008,17(7):956-966.

[33]吳秀香,李淑云,馬克玲,等.冬蟲夏草對腎性高血壓大鼠血管重構的影響[J].數理醫藥學雜志,2005,18(1):45-46.

[34]李文娟,秦琴保,劉春嶺,等.麝香酮對易卒中型腎血管性高血壓大鼠血漿內皮素和腦血管重塑的影響[J].中國卒中,2006,1(9):615-618.