白細胞介素-6與冠心病的相關性研究進展

程 輝,蔡 鑫

白細胞介素(IL)-6主要由單核細胞和巨噬細胞產生的致炎因子,在炎癥反應和免疫應答過程中扮演重要角色。它參與炎性損傷全過程,具有刺激細胞生長,促進細胞分化和加速細胞急性期蛋白合成等作用[1]。近年來大量研究資料表明,炎癥貫穿整個動脈粥樣硬化的發生、發展過程,檢測循環中的炎性標志物可能對冠心病的診斷預后提供參考依據,其中IL-6與冠心病的相關性受到高度重視。

1 IL-6的結構及其特性

IL-6的相對分子質量為2.1萬～2.6萬,是由 184個氨基酸殘基組成的糖蛋白,人IL-6基因位于第6號染色體。IL-6主要是由活化的單核-巨噬細胞分泌的具有多種功能的細胞因子,同時血管內皮細胞也可分泌IL-6。IL-6受體(IL-6R)由兩條多肽鏈組成:a鏈IL-6Ra特異性配體結合鏈,相對分子質量為8萬;b鏈即信號傳導鏈,為相對分子質量13萬的糖蛋白GP130。IL-6首先與IL-6Ra結成IL-6-IL-6Ra復合物,再與GP130結合,形成有信號傳導功能的高親和力復合物,才能完整發揮其功能。

2 IL-6的生物學作用

IL-6的生物學作用有:①趨化、活化中性粒細胞和單核細胞;②促進血管內皮細胞表達黏附分子和其他炎癥遞質,增強局部的炎癥反應;③促進血管內皮細胞釋放第Ⅲ凝血因子,啟動凝血過程;④誘導肝細胞合成纖維蛋白原、C反應蛋白(CRP)等急性期蛋白,是肝臟釋放急性期蛋白的最強刺激因子;⑤干擾脂質代謝和介導細胞凋亡;⑥直接促進骨髓造血,增加血小板數目和活性;⑦IL-6可刺激基質降解酶的合成,侵蝕斑塊內的基質,從而導致不穩定斑塊破裂。

3 IL-6與冠心病的相關性

冠心病的病理基礎大多與動脈粥樣硬化密切相關。近年來研究表明,動脈粥樣硬化是一個血管損傷后的炎癥反應過程,主要以動脈壁的脂質和細胞(包括巨噬細胞、T淋巴細胞和平滑肌細胞)積聚為主要特征。炎癥反應不但貫穿動脈粥樣硬化的發生、發展過程,而且在粥樣斑塊的破裂和繼發性血栓的形成過程中也起重要作用。

3.1 IL-6與冠心病的發生 IL-6主要由單核細胞產生,也可由纖維母細胞、上皮細胞或淋巴細胞生成。其經內質網/高爾基體途徑分泌出胞后,與相應受體結合而發揮作用。Ridker的一項前瞻性研究[2]發現看上去健康但日后發生心肌梗死的男子的血漿IL-6水平明顯較高。急性心肌梗死(AM I)和不穩定型心絞痛(UAP)患者血液循環中的IL-6水平均升高,與動脈粥樣硬化的不穩定性有關[3];冠狀動脈介入術后患者冠狀竇IL-6濃度升高,與冠狀動脈再狹窄密切相關[4]。在血漿IL-6水平與冠狀動脈造影結果相比較中[5],對冠狀動脈病變程度進行不同分級、分層,結果顯示IL-6水平在冠狀動脈重度病變,單支、雙支、三支病變及Gensini積分不同分層者間差異有統計學意義(P＜0.05)。將IL-6水平與臨床診斷相比較,對照組與急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和穩定型心絞痛(SAP)者間均有統計學意義(P＜0.01)。

3.2 IL-6對冠心病的可能作用機制 IL-6介導的白細胞黏附增加促進斑塊的不穩定性,削弱斑塊處的纖維帽,加速斑塊裂隙,最終導致斑塊破裂、血栓形成,臨床表現為急性冠脈綜合征;另外IL-6誘導血管緊張素Ⅱ產生,導致血管內皮功能障礙,血管肥厚[6],此過程發生在冠狀動脈可致冠心病。AMI和UAP是一個慢性炎癥的急性惡化過程,冠狀動脈病變處單核-巨噬細胞激活,表達大量的IL-6。有研究結果顯示[7],AMI組、UAP組及穩定型心絞痛組患者血清可溶性IL-6均較正常對照組高,表明IL-6很可能參與了冠心病發病過程。并且,AMI組和UAP組的血清IL-6明顯高于SAP組,提示可溶性 IL-6與冠心病的病情嚴重性密切相關。AMI組與UAP組血清可溶性IL-6濃度相似,其原因可能為兩者的病理生理基礎相似,均有斑塊不穩定、破裂和(或)血栓形成。

3.3 IL-6對冠心病的預測 有學者提出,IL-6為預測急性冠脈綜合征的早期基礎病變及嚴重并發癥的指標之一,IL-6血清濃度越高,其發生嚴重冠狀動脈硬化及再發心絞痛的風險越高[8]。IL-6血清濃度的增加是中年男女發生冠心病的獨立危險因子[9]。Ridker等[2]測定14 916名健康中年男子基礎血清IL-6,隨訪發現發生心肌梗死者202例,另取年齡及抽煙匹配的202名未發生心血管疾病者為對照組,研究發現,在表面健康但具有遠期心肌梗死風險的人群中基礎IL-6水平顯著升高,而且IL-6水平和風險度之間的關系并不因校正了兩組對象基礎總膽固醇、高密度脂蛋白、體重指數、血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病家族史等因素而發生改變,這種關系在低風險的人群中亦存在。

3.4 IL-6與冠心病介入治療 有研究資料[10]顯示,在支架置入術后24 h測定血清IL-6,較治療前有明顯升高,提示支架置入術引起了炎癥反應,其具體機制可能為:支架置入術中機械損傷及支架對血管壁的持續伸展均可誘導IL-6釋放入血[11];球囊擴張,支架置入的機械擠壓損傷血管內膜,誘導或加劇炎癥反應,導致炎癥因子的釋放,同時可能與支架對局部組織刺激使炎癥因子分泌增多有關。介入術后再狹窄是困擾介入治療發展的一個重要障礙,雖然冠脈內支架置入明顯降低了冠狀動脈擴張術后再狹窄的發生率,但支架術后仍然存在10%～30%的再狹窄,成為冠脈支架治療研究的重點和熱點,顯示發生術后再狹窄的患者術前血清IL-6與無狹窄病例無明顯差異,但在術后24 h測及的IL-6則明顯升高,考慮與炎癥反應促進血小板增多,使血液黏稠度增加而促進凝血及血栓形成,同時強烈刺激平滑肌細胞中自分泌生長因子、血小板源生長因子的分泌而促平滑肌細胞的增生有關[12]。

3.5 IL-6與冠心病的評估預后 動脈粥樣硬化斑塊的形成是冠心病的基礎,其過程復雜,有多種類型的細胞及細胞因子、生長因子參與,炎癥介質與動脈粥樣硬化密切相關。炎癥反應過程中存在一系列信息傳遞,炎癥介質是上述信息傳遞中的信息因子,在炎癥反應中起著重要的作用。細胞因子是一種重要的炎癥介質,種類繁多,其中白細胞介素介導的炎癥反應受到廣泛關注。白細胞介素是具有多種生物學活性的細胞因子,參與機體的各種調節,對維持機體生理平衡具有十分重要的作用。IL-6是在炎癥反應中起核心調節作用的因子,是冠心病的一個重要危險因子,血管內皮細胞及平滑肌細胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁損傷,參與動脈粥樣硬化的形成。許多學者研究了細胞因子IL-6與冠心病的預后的關系,血清IL-6濃度的降低使的白細胞招募到動脈壁減少,在此后動脈粥樣硬化過程中,可促進斑塊的穩定和降低心血管事件[13]。另外研究證實IL-6的濃度升高者發生冠心病、急性冠狀動脈綜合征的危險性提高,發病后病死率高,IL-6與冠心病的預后關系密切[2]。瑞典學者Lindmark等[14]研究提示,IL-6濃度升高的患者進行介入治療后病死率明顯降低,而IL-6濃度正常的患者經介入治療后病死率卻無顯著變化,認為IL-6濃度明顯升高的患者進行介入治療效果更為理想,這可以從另一方面幫助臨床醫生確定介入治療的適應證。

4 結 語

對IL-6和冠心病關系的研究表明,IL-6水平是反映冠狀動脈粥樣病變炎癥反應的重要指標之一,對冠心病的診斷、治療和預后評估起重要作用,也是預報急性冠脈事件發生的重要標志。抑制IL-6活性可能成為治療動脈粥樣硬化相關性冠心病的有效途徑。

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