他汀類藥物在心血管疾病中多重效應分析

張澤鋒,馬海燕

在心血管疾病一級和二級預防中,他汀類藥物(Statins)明顯降低致命性和非致命性心血管疾病的事件。他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,通過阻斷HMG-CoA轉變為膽固醇的前體甲羥戊酸,并反饋性激活肝臟低密度脂蛋白受體(LDLR),使得膽固醇的合成減少,清除增加,從而顯著降低血清總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度,另外通過抑制肝細胞合成載脂蛋白B-100,從而降低三酰甘油,他汀類藥物對心血管益處通常認為是降低LDL-C水平,隨著他汀類藥物臨床應用的增多及基礎研究的深入,人們發現他汀類藥物產生的獲益遠大于降脂作用本身,并且觀察到使用他汀在其降脂作用尚未顯現時即可產生獲益,提示他汀有獨立于降脂作用之外的其他作用,稱之為他汀類藥物的多效性。現已發現和證實的作用包括改善血管內皮功能、抗炎、抗氧化、穩定斑塊、修飾心肌重構、改善凝血功能、減少神經內分泌激活、刺激內皮祖細胞分化、減少骨質吸收及抗腫瘤等。本文就其在心血管疾病中多重效應的研究作一綜述。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的病理生理過程不僅是脂質沉積,還包括炎癥、內皮功能紊亂、不穩定性斑塊、血栓形成和平滑肌增殖等都影響動脈粥樣硬化的進程。他汀類藥物可改善這個過程。

1.1 炎癥 在動脈粥樣硬化模型中,Kleemann等報道瑞舒伐他汀能減少動脈粥樣硬化的橫斷面、數量和平均大小,這些益處不僅是降脂單獨所致,還有抗炎作用[1]。他汀類藥物抗炎的機制與調節炎性核轉錄因子κ B(NF-κ B)有關。由于他汀類藥物可降低Rho蛋白的異戊二烯化,使Rho蛋白不能附著于細胞膜,進而降低了Rho蛋白的生物活性,釋放進入細胞核的NF-κ B減少,最終降低黏附分子、炎癥因子的表達,促炎因子水平下降。他汀類藥物尚能明顯降低C反應蛋白(CRP)的水平。其他的抗炎作用機制還包括減弱炎癥細胞向斑塊內趨化和聚集、抑制金屬蛋白酶的表達等。在普伐他汀炎癥/C反應蛋白評價研究中,普伐他汀治療組的高敏C反應蛋白(hs-CRP)比對照組顯著降低[2]。兩個研究都提示血清hs-CRP水平的影響是獨立于血清脂蛋白[3]。研究了阿托伐他汀和普伐他汀對急性冠脈綜合征病人的影響,血清hs-CRP＜2 mg/L,有較低再發心肌梗死率和因為冠脈事件的死亡,這些均得益于調脂外作用。因此,在分析逆轉動脈粥樣硬化事件,運用血管內超聲成像研究阿托伐他汀和普伐他汀對動脈粥樣硬化的影響。多元分析,觀察到hs-CRP減少水平降低疾病發病率是與脂蛋白無關[4]。在一級預防中,他汀類藥物可起到降低hs-CRP[5]。他汀類藥物的抗炎作用也是心血管保護和減少急性冠狀動脈事件發生的主要機制之一。

1.2 內皮功能紊亂 早期動脈粥樣硬化的標志之一是內皮功能紊亂。糖尿病、高血壓、吸煙、LDL升高及高半胱氨酸都可導致內皮功能紊亂,進而導致內皮細胞黏附、滲透性改變。內皮功能正常的情況下,一氧化氮(NO)、舒張因子和內皮素21(ET-21)處于動態平衡,反之,平衡被打破[6]。他汀類藥物可通過提高內皮型一氧化氮合酶(eNOS)生物活性改善內皮祖細胞(EPCS)的募集和動員,促進新生血管的生成。他汀類藥物動員EPCS呈現劑量依賴性。有學者觀察到辛伐他汀增加NO介導內皮舒張。這些影響明顯獨立于辛伐他汀的降脂作用。

1.3 不穩定動脈粥樣硬化斑塊 脂質的沉積,巨噬細胞、淋巴細胞浸潤增多,膠原纖維和平滑肌細胞減少,基質金屬蛋白酶增加使動脈粥樣硬化減少,是動脈粥樣硬化斑塊不穩定的內在特征。當斑塊破裂時,大量血栓形成,如組織因子釋放到血液中,引起血栓和急性冠脈綜合征等嚴重后果[7]。他汀類藥物可減少巨噬泡沫細胞的大小和脂紋面積,減少炎癥細胞,抑制泡沫細胞和平滑肌細胞產生的基質金屬蛋白酶(MMPs),穩定動脈粥樣硬化斑塊。有學者報道普伐他汀治療2年,明顯抑制斑塊巨噬細胞增多和再血管化。

1.4 血栓形成 動脈中血小板血栓形成的重要因素是切變應力對血小板的作用和血管性假血友病因子(vWF)的參與,動脈粥樣硬化斑塊處的狹窄部位導致高切變應力的發生,在vWF存在下,導致血小板聚集,血小板與血液凝固系統之間的相互作用是血栓形成的重要機制。脂質斑塊破裂誘發急性血栓形成是急性冠脈事件發生的主要原因。當斑塊破裂時暴露出內膜下膠原纖維,激活由組織因子介導的外源性凝血途徑,導致急性血栓形成。而他汀類藥物可抑制人體巨噬細胞組織因子的表達,抑制外源性凝血過程。他汀類藥物可抑制凝血系統的多個環節,促進纖溶、抑制血小板,減少血栓的發生。NO可以減輕白細胞的激活和抑制血小板聚集,而他汀類則間接通過增加內皮NO的產生和生物利用來抑制血小板的聚集,并且不依賴于血漿膽固醇的水平。他汀類除了抗血小板的聚集作用以外,還通過影響凝血系統發揮著抗血栓形成的作用。他汀類藥物可減少人類培養單核-巨噬細胞和內皮細胞的TF表達,且表現為劑量相關性。他汀類藥物可以減少人平滑肌細胞和血管內皮細胞纖溶酶原激活抑制物1(PAI-1)的合成,增加組織型纖溶酶原激活劑的活性,從而調節纖溶平衡,促使斑塊破裂時纖溶而減少血栓的形成。阿伐他汀和普伐他汀誘導PAI-1的生成,調節內皮細胞纖維蛋白溶解因子的表達,抑制血栓形成。

1.5 平滑肌增殖 動脈粥樣硬化發病機制原因之一血管內膜平滑肌(SMC)的增殖。成纖維細胞生長因子、血小板來源生長因子等可促進平滑肌增殖,相反,內皮性來源NO能抑制平滑肌增殖。他汀類藥物可通過下調血管緊張素(Ang)Ⅱ受體-1,抑制AngⅠ介導的心肌肥厚和纖維化,并能阻斷包括下調Rho家族小GTP結合蛋白活性在內,并與心肌肥厚相關的多種細胞內信號通路。另外他汀類藥物還能減輕心肌間質纖維化:一方面,他汀類藥物直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成及其mRNA的表達;另一方面,他汀類藥物通過調節基質金屬蛋白酶及其抑制物活性來改善心肌間質的重構。他汀類藥物干預這個過程,是通過抑制這些生長因子,同時促進NO產生。其阻斷平滑肌增殖的效應可被甲羥戊酸阻斷,而不是膽固醇,這個臨床益處包括降低支架置入術后和血管成形術后的再狹窄[8]。

1.6 抗氧化效應 在動脈粥樣硬化損傷病理發病機制中LDL的氧化被認為是重要一步,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)吸引單核細胞進入血管壁,導致脂肪紋形成和損傷擴大。轉化巨噬細胞成泡沫細胞和平滑肌細胞增殖也是一個重要的作用。ox-LDL引起血管緊張度的破壞,損傷正常血管松弛。這個機制包括介導內皮源性NO產生。Rikitake等[9]報道氟伐他汀抗氧化效應,在體和離體動物模型中,氟伐他汀抑制LDL-C氧化,抑制超氧化物的升高他汀類藥物中僅氟伐他汀具有這些抗氧化作用。他汀類藥物通過阻斷Rho家族的小GTP結合蛋白活性,通過下調產生氧自由基的酶和上調抗氧自由基的酶之活性,減少血管氧自由基含量;同時在信使RNA(mRNA)和蛋白質水平上調過氧化氫酶、對氧磷酶等抗氧化酶的活性,從而發揮其抗氧化作用。

2 充血性心力衰竭

除心臟功能損傷外,充血性心力衰竭還包括內皮功能紊亂、炎癥和神經內分泌失衡等一些癥狀。Node等報道51例特發性、非缺血性擴張型心肌病的病人,短期低劑量(14周)服用辛伐他汀,與安慰劑組相比較,他汀組病人心功能有明顯提高。他汀類藥物能降低腦利鈉肽(BNP)[10]、炎癥因子和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,這些標記物的升高與死亡率相關[11]。Node等[10]提示他汀類藥物改善內皮功能與LDL的降低無關。Horwich等[12]回顧性調查從另一角度提示他汀類藥物對心力衰竭病人是有益的,研究發現無論是缺血性或非缺血性心力衰竭病人,其明顯降低死亡率和急癥器官移植,而與膽固醇水平無關。他汀類藥物抑制心肌肥厚的病理改變是通過抑制膜中細胞內信號蛋白(Ras,Rho,Rac)異戊二烯化,信號分子通過調節肥厚反應和阻斷某種調節心肌肥厚的氧化應激來發揮作用的。在起搏器介導的兔心力衰竭模型的實驗中觀察到,他汀能顯著降低腎交感神經活性,降低血漿腎上腺素濃度,改善心率變異性,調節交感神經張力和自主神經功能。另有研究證實,他汀具有影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的多效性作用,可通過降低血管緊張素轉換酶的活性和心肌細胞中的Ang II的水平來減輕由于負荷增加引起的心肌肥厚。

3 心律失常

他汀類藥物具有抗心律失常效應。臨床試驗表明其能減少植入型心律轉復除顫器(ICD)的冠心病病人房顫、室性心動過速和室顫的發生。二級預防試驗結果提示,他汀類藥物減少致命性心律失常的發生,這些益處可能歸功于低脂減輕缺血負擔、多重效應、直接影響跨膜離子流。

4 急性冠脈綜合征(ACS)

ACS如心內膜下心肌梗死、不穩定心絞痛等是造成患者死亡和殘疾的重要原因,患者多由于動脈粥樣硬化斑塊破裂而引起出血、血栓而發生ACS。他汀類藥物由于可改善細胞內皮功能,具有抗炎、穩定斑塊,使部分斑塊進展減慢或回縮的功效,故可有效用于ACS。冠心病二級預防研究已證明,他汀藥物可有效預防心肌梗死和不穩定心絞痛,新的證據表明,ACS患者應盡早服用他汀類藥物。有關ACS早期他汀類藥物治療的其他正在進行中的研究還有“A ToZ”研究,最初的A階段研究替羅非班加普通肝素或低分子肝素的作用,其后的Z階段觀察辛伐他汀對心血管死亡、心肌梗死和因ACS再住院的影響。

5 小 語

目前他汀類藥物的多重效應,已引起人們極大的關注,尤其在心血管疾病中的多重效應。能減輕病人病情的惡化,減少心血管不良事件的發生,降低死亡率。使用他汀類藥物治療時,還應高度重視藥物間的相互作用。某些藥物間的相互作用與細胞色素P450酶代謝系統尤其是3A4同工酶有關,如果合理謹慎地聯合用藥,臨床上發生嚴重肌病和其他不良反應的可能性將大大減少。他汀類與貝特類藥物聯合治療混合性血脂異常可增加肌病危險;與煙酸或煙酸衍生物聯用比與貝特類藥物聯用發生肌病的危險低。煙酸和他汀類藥物聯用發生肌炎可能與煙酸引起藥物性肝炎所致他汀類的藥物蓄積有關。他汀類藥物與魚油聯用可增加調脂療效,不良反應未見顯著增加。聯合用藥選擇不當,除增加他汀類藥物副反應外,也同時增加其他藥物的副反應,甚至降低應有的療效。應避免與他汀類藥物同時服用的藥物有:紅霉素類、克拉霉素、環孢素、奈法唑酮、華法林、伊曲康唑、硝苯地平、維拉帕米、西咪替丁、吉非貝齊、胺碘酮、人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑等。此外,大量飲用西柚汁、酗酒等也增加肌病發生危險。大量循證醫學證據表明,調脂治療可顯著降低心血管疾病所致的死亡和相關事件;強化他汀類藥物調脂治療可有效減少急性冠狀動脈綜合征及冠心病高危患者的心血管事件,可安全有效地用于大部分＜80歲的人群。但他汀類藥物多重效應作用的確切機制尚未完全明了,有待進一步研究。

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