胰島素治療腦缺血-再灌注損傷研究進展

曾 月

（牛津大學藥理部，英國倫敦 OX1 3QT）

腦缺血發生后，患者多數發生高血糖，不能及時地將血糖控制在合理水平是造成腦缺血高癱瘓率、高死亡率的重要原因。使用胰島素控制急性期高血糖已經納入急性腦卒中治療指南[1]，但卻是一種備受爭議的治療手段。其中，操作復雜、易造成低血糖引起更嚴重的損傷是導致胰島素治療腦卒中極具挑戰性的原因之一。本文就近年來使用胰島素治療腦缺血-再灌注損傷作一總結與展望。

1 腦缺血后血糖水平變化

Capes等[2]報道8%～63%的腦卒中患者入院時呈高血糖（這里高血糖定義為血糖＞6.1 mmol/L）。腦缺血發生24 h內，血糖水平會有所下降[3-4]，而之后的1～2 d內，血糖水平又會重新升高，并與是否為糖尿病患者無關，這可能是由于腦血管復流形成以及患者開始進食等原因的影響。

腦卒中發生后，腦組織缺血缺氧，ATP含量大大減少。作為應激反應，藍斑-交感-腎上腺髓質系統激活[5-6]，大量兒茶酚胺類激素釋放入血升高血糖水平以維持腦部能量供給。同時，炎癥因子和氧自由基也作為應激產物大量出現，而炎癥因子可以直接造成胰島素抵抗而產生高血糖。

2 高血糖加重損傷的機制

已有大量動物實驗及臨床實驗證明高血糖可以加重腦缺血損傷，具體的損傷機制表現在以下幾個方面：

2.1 減弱再灌注能力

血液黏滯性伴隨著血糖含量的升高而升高，而高胰島素血癥的發生也會降低纖溶蛋白活性導致凝血。

2.2 降低腦血流量

尹嶺等[7]報道，高血糖腦缺血大鼠較正常血糖腦缺血大鼠具有較大的腦梗死面積和較低的腦血流量，有學者研究指出，高血糖大鼠與正常血糖大鼠腦缺血后，前者的腦血流量可較后者減少37%。降低的腦血流量直接影響再灌注，因此導致腦神經元損傷和梗死面積擴大。

2.3 腦乳酸中毒

腦缺血激動機體自身調節功能，正常的糖代謝途徑已經不能滿足機體ATP需求，因此大量葡萄糖進入無氧酵解，產生乳酸導致腦組織局部酸中毒,破壞血-腦屏障,加劇腦水腫及神經細胞死亡。有實驗報道，大鼠高血糖加重局部腦缺血損傷存在乳酸閾值約為17 μmol/g[8]。

3 胰島素控制血糖、減輕損傷的作用機制

3.1 恢復腦血流

胰島素在使白細胞失活的過程中發揮著重要作用，從而防止血小板聚集和粘連，對恢復腦血流量和加強氧的釋放有益，防止腦神經元的凋亡，減小腦梗死面積和腦水腫。

3.2 控制炎癥因子釋放

根據Lipton[9]的綜述研究，腦缺血發生30 min后，IL-1b和TNF-α即大量增加，從而上調ICAM的表達，也同時激活了NF-κB。Hu等[10]指出，5-LO——一種炎癥前體物質，在大鼠大腦中動脈阻塞造模后24 h內達到峰值，它會增強白細胞的游走和破壞血-腦屏障，而胰島素的抗炎癥作用主要體現在抑制ICAM-1表達和白細胞激活。胰島素也通過抑制NF-κB因子與血管內皮細胞黏連而抑制炎癥級聯反應。

3.3 保護腦神經元

胰島素可通過血-腦屏障進入中樞神經系統，發揮促進蛋白質、核酸及糖原等合成的作用，促進腦細胞再生，對缺血半暗帶的受損細胞功能恢復起著很重要的作用。

4 合理的血糖水平

美國心臟協會和歐洲中風協會（American Heart Association and the European Stroke Organization）建議腦缺血后，血糖水平升高至7.8 mmol/L以上時，便應該使用胰島素控制血糖。李先鋒[11]的臨床研究指出，當血糖水平升高至16.6 mmol/L或以上時，腦卒中患者死亡率高達27.6%。另外，有實驗報道缺血前高血糖加重腦缺血損傷存在血糖閾值為10～13 mmol/L，而在李蘊潛等[12]的研究中指出血糖高于12 mmol/L時，腦缺血還易誘發癲癇。

根據筆者之前的研究：將非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠的血糖水平控制在7～9 mmol/L，便可以較好地恢復腦血流量和降低腦含水量。另外，多項研究也建議應將血糖水平控制在5.8～8.3 mmol/L 范圍內。然而，使用胰島素治療腦卒中缺乏明確的治療方案，胰島素劑量、給藥時長等難以控制，易引起嚴重的低血糖反應。

5 臨床治療方法

對于腦卒中患者，及時將血糖控制在5～8 mmol/L范圍內，是降低死亡率、癱瘓率的很重要的措施。

目前，控制血糖較常使用的方法是胰島素梯度給藥法（sliding scale insulin regimens，SSI）。具體方法是：每日使用短效胰島素4～6次，并通過持續監測血糖水平不斷調整胰島素的使用劑量。SSI被認為是一種可以嚴密控制血糖含量的方法，然而，SSI卻存在著很多缺點[13-18]。首先，適時調整給藥劑量是難以達到的。一般在進行SSI治療過程中，僅在血糖高的時候才給藥而不做維持治療或預防治療，為了防止夜間發生低血糖危險，患者必須在夜間被喚醒化驗血糖指標，影響患者休息。其次，對于SSI操作并沒有統一而明確的指導方案，根據患者不同，操作者不同，治療機構不同，給藥次數和劑量變化很大。第三，SSI不僅會誘發低血糖，更有研究表明SSI操作同時也使得高血糖更容易發生[19-21]。因此，有學者提出配合使用口服降糖藥和飲食限制進行調控。口服降糖藥的一個優點是使發生低血糖的危險降低。同時，這種方法的缺點是無法像胰島素一樣快速地降糖，因此并不適合急性期控制高血糖。

對于治療腦缺血-再灌注患者的高血糖，TGC（tight glycemic control）是一種較為理想的方法。這種方法為患者同時輸注一定比例的胰島素和葡萄糖，既控制高血糖也避免低血糖發生，可以有效地降低腦卒中患者的死亡率；但是TGC操作復雜，一般來說，只有當患者病情很嚴重，需要進入ICU護理時才開始實施使用。TGC連續使用3 d左右可以有效降糖，帶來較好的預后效果，但是這就有可能使患者停留在醫院的時間加長，帶來其他方面的不便。

根據以往的研究結果，目前為止，在各項控制腦卒中后高血糖的臨床實驗中，僅有一個達到了較好的效果。這個實驗是通過計算機監控血糖，調整胰島素給藥劑量，使血糖在整個實驗中維持在6.1 mmol/L左右。雖然期間仍出現過幾次低血糖，但是沒有造成嚴重后果。其他類似的臨床實驗并沒能得到理想的結果，甚至得到的結果相互沖突。

從這些現狀可以看出，關于規范采用胰島素降糖，研究實際可行的控制方法仍然是很重要的課題。在沒有明確的臨床指導前，使用胰島素降糖風險較大，在嚴重高血糖發生時，為降低患者的死亡率而采用胰島素治療仍需慎重處理。

6 展望

高血糖加重腦缺血損傷已經被大量動物實驗和臨床研究證實，使用胰島素是控制血糖最快速有效的手段之一。然而，進行胰島素治療仍存在許多風險，例如，臨床患者血糖波動較大，需要采取有效的血糖監控手段制訂明確的方法指南。

為了更好地控制腦卒中后發生的急性期高血糖，今后需要更多的研究解決以下問題：第一，胰島素治療的時間窗；患者腦卒中發生后送院治療和診斷常常花費大量時間，研究胰島素的治療時間窗可以為短時間內降糖提供指導，根據目前進行的研究，小鼠缺血2 h后再灌注的胰島素治療時間窗為缺血后2 h。第二，研究胰島素治療應當持續的時間可以達到盡量避免高血糖以及低血糖事件發生的目的。第三，胰島素保護作用的分子機制；雖然有一些研究推測這種保護機制主要是抑制炎癥反應，但是在具體的信號通路等方面還未能達成共識。第四，不同腦缺血類型條件下，胰島素的保護作用的異同等。

理想的控制血糖的方法應該是既簡單易行又不容易誘發低血糖危險，胰島素固然是一個重要辦法，但在真正能夠廣泛地投入臨床使用之前，我們還期待著更多的研究說明和數據支持。

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