冠心病與炎癥反應

官春梅,王默然

冠心病(CHD)的病變特征是血管內皮功能失調后,血液中脂質在動脈內膜沉積,引起內膜灶性纖維性增厚及其深部成分的壞死、崩解,形成粥樣物,但在發展成為CHD的病人中,只有1/2的人表現為血脂增高[1]。因此,Ross提出動脈粥樣硬化(AS)是一種炎癥性疾病[2]。大量研究[3-6]證實了這種假設,冠狀動脈局部或全身的炎癥反應在AS的發生、發展過程及其所致的并發癥中起著重要作用,炎癥反應的激活可能是導致AS斑塊不穩定的主要因素。

1 冠心病發病機制與炎癥反應

CHD的發生發展包括三個相互聯系的病理生理過程:冠狀動脈粥樣硬化形成、斑塊破裂和冠狀動脈痙攣。炎癥在這三個病理過程中均可能發揮重要作用。

炎癥反應通過下列途徑參與斑塊的形成[7]:血管內皮損傷后白細胞聚集于損傷部位;損傷持續存在或加劇激活免疫反應,血管內皮細胞表達黏附分子并與白細胞結合,選擇素介導白細胞在血管內皮細胞層的滾動和相互作用,整合素使白細胞與血管內皮結合更緊密;炎性細胞因子引導黏附的白細胞向血管內遷移,促進內膜層巨噬細胞增殖,并促使巨噬細胞的清道夫受體表達增強,導致產生更多巨噬細胞吞噬經修飾或氧化的脂蛋白顆粒,即泡沫細胞,粥樣斑塊初步形成。

炎癥反應在促進斑塊破裂中發揮重要作用。在炎癥反應中發揮中心作用的白介素(IL)-18,介導炎癥反應的過程中,不但加速動脈粥樣硬化的進展,而且促使動脈粥樣硬化斑塊變得不穩定,使斑塊更容易破裂[8],但有關IL-18及其與其他細胞因子的相互關系以及在CHD發生發展中的具體作用,目前仍不清楚;另外,研究表明,IL-6通過激活巨噬細胞加速了脂質的沉積、促進單核細胞進入血管內皮下參與斑塊的形成,并可刺激斑塊中平滑肌細胞的增殖從而導致斑塊破裂[9]。

炎癥反應在冠狀動脈痙攣中可能也發揮重要作用。Takagi等[10]對常規療法不敏感的冠狀動脈痙攣患者采用糖皮質激素取得良好效果,他們認為冠狀動脈痙攣的病理過程與支氣管哮喘有相似之處:冠狀動脈痙攣可能是由局部炎癥引起動脈的高反應性誘發的,近年來,越來越多學者認為炎癥可能參與了冠狀動脈痙攣的發生[11,12]。

2 冠心病與炎癥標志物

越來越多的證據證實,CHD患者缺血事件的發生常與炎癥標志物變化(如濃度的增加及反應強烈程度等)相伴隨,因此,炎癥標志物在CHD的診斷、危險分層、治療及預后預測中有一定的臨床意義。

2.1 C-反應蛋白(CRP) 在炎癥因子的研究過程中,CRP備受關注。一系列臨床資料顯示高敏CRP(hsCRP)可以作為預測冠心病事件的獨立因子[13]。CRP與動脈粥樣硬化的這種關系使人們開始把生物標志和動脈粥樣硬化聯系在一起。目前認為,CRP對促進動脈粥樣硬化和ECs的炎癥反應具有直接的影響[14]。一定濃度的人類重組CRP對內皮功能產生明顯的影響,可以預測血管性疾病。例如,CRP能明顯下調內皮合成NO,使NO釋放減少,同時,CRP能刺激內皮釋放內皮素-1(ET-1)和IL-6、上調黏附分子、促使MCP-1分泌以便巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白(LDL)[15]。近年來,CRP被證實能促進ECs凋亡,抑制血管生成,增強CD14誘導活化ECs。另外,CRP還能明顯增強轉錄因子-κB(NF-κB)的活性,促進大量前炎癥因子的轉錄。CRP除了能促進ECs的活化,還能抑制骨髓內皮母細胞的活性和分化,內皮母細胞在出生后的新血管形成時扮演著重要的角色。CRP抑制內皮母細胞的作用是CRP加重慢性缺血的重要原因之一。CPR通過與ECs相互作用,改變ECs的表型,導致血管損傷、斑塊破裂、冠脈血栓形成,因此,CRP不僅僅是動脈粥樣硬化、冠心病事件炎癥標志,而且也是這些疾病的中間介質。

CRP的致炎作用除了通過內皮以外,還可以通過血管平滑肌細胞。大量的實驗室證據和臨床資料表明,一定濃度的CRP能直接上調血管平滑肌1型受體,刺激血管平滑肌的遷移、增殖,新內膜的形成和活性氧ROS的產生,預測心血管事件[16]。但是,CRP對動脈粥樣硬化的作用同時也受到其他危險因素和治療方法的影響,例如高血糖能增強CRP對ECs的活化作用[17],在PRIME的一項研究中發現,消除IL-6的影響,CRP與冠心病危險性的相關性明顯下降[18]。

2.2 白介素-18 白介素IL-18是近幾年發現的一種致炎細胞因子,可由多種細胞產生,尤其是T細胞、巨噬細胞。其可誘導產生干擾素,通過激活單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和內皮細胞而促發炎性反應,并在Th1免疫應答中起重要作用[19,20]。動物實驗證實IL-18可影響到動脈粥樣斑塊的發生、發展,在動脈粥樣斑塊中可檢測到IL-18的高度表達,且其表達的程度與斑塊的不穩定性相關[21]。IL-18刺激單核細胞、間質細胞產生腫瘤壞死因子、粒-巨噬細胞集落因子等,調節單核/巨噬細胞表達基質金屬蛋白酶,基質金屬蛋白酶被致敏肥大細胞分泌的中性蛋白酶激活后可降解細胞外基質,影響斑塊的穩定性[19,20]。Stefn通過對1 229例穩定型和不穩定型心絞痛患者進行了為期3年的研究結果表明,IL-18是一種炎癥和壞死的標志物,是心血管疾病的一種危險因素,IL-18的濃度與心血管事件的發生呈明顯的正相關關系,在不穩定型心絞痛患者中,IL-18的濃度越高,發生心血管事件的概率越高[22]。M allat等[23]研究發現,人類動脈粥樣不穩定斑塊中IL-18m RNA表達水平顯著增高,調節局部干擾素的釋放。Blankenberg等[22]在一項大規模的前瞻性研究中首次發現IL-18是未來發生致死性心血管事件的獨立預測因子。

2.3 補體第三組分(C3) 補體C3是補體系統的核心,在補體各成分中含量最高,在功能上亦居于中心地位。它是經典途徑、替代途徑和外源凝集素途徑激活途徑的交匯,同時C3裂解片段及其結合蛋白在免疫防御、免疫調控以及免疫病理中發揮著重要作用。

補體C3激活影響動脈粥樣硬化的進程。近年研究表明,炎癥反應既可促進動脈粥樣硬化發生,又可導致冠狀動脈血栓形成甚至閉塞,補體C3激活可引起炎癥反應,肯定也會影響到動脈粥樣硬化進展。研究報道補體C3與心肌梗死有關[24,25]。

補體C3激活影響損傷或壞死的心肌。研究顯示補體系統在急性心肌梗死的病理生理中起重要作用,參與心肌缺血損傷和再灌注損傷[26,27],作為補體系統的核心補體C3肯定也參與其中。補體C3激活可導致細胞死亡,血動力學改變和心肌功能紊亂,促進凝血瀑布激活[28]。

2.4 sICAM與冠心病 黏附分子是一類介導細胞以及細胞外基質黏附的糖蛋白,通過致AS因素及其他致炎因子誘導產生。sICAM-1是與CHD密切相關的黏附分子之一。1992年Poston等[29]第1次證實人AS病變中的內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞表面有sICAM-1表達,其中脂質條紋表達量最大,而正常動脈內皮及斑塊以外的內膜平滑肌細胞不表達或僅輕微表達。隨后的研究發現,sICAM-1在單核細胞黏附并移行至血管內皮下這一過程中發揮著重要作用,而這一過程又是引起血管平滑肌細胞增生、泡沫細胞形成,最終導致AS形成的關鍵環節。另外,單核-巨噬細胞通過sICAM-1作用還可進一步黏附、浸潤到AS斑塊局部,導致AS斑塊破裂。Haim等[30]對136例CHD患者進行隨訪(平均6.2年)發現,ICAM-1每增加100 g/L,發生冠脈事件可能性增加1.27%,ICAM-1越高,發生冠脈事件概率越大。以上均提示sICAM-1在AS的形成及發展中發揮重要作用。Ikata等[31]對168例接受冠脈造影患者進行比較研究時發現,sICAM-1水平及單核細胞數量越多者,其冠脈病變程度越重,這也證實了上述觀點。

3 冠心病與抗感染治療

3.1 他汀類藥物 CARE試驗[32]首次研究了他汀類藥物對CRP水平的影響,結果發現普伐他汀治療5年后,CRP比基線時降低約20%,而安慰劑組則升高或無改變,結果表明他汀類藥物可能有不依賴其降脂作用的抗炎作用。而PRINCE試驗[33]共收入了2 884例患者,研究了普伐他汀的降CRP作用及其時間效應,結果發現普伐他汀組比安慰劑組CRP平均下降16.9%,而且這一作用最早在治療12周后就開始出現,同樣,其抗炎作用與其降LDL作用無關。測定CRP可能為心血管病的一級預防提供另一個他汀類治療靶標,從他汀類治療中受益的人群可能遠比目前以LDL-C值為基準的治療的人群要多。

3.2 阿司匹林 在PHS試驗中,阿司匹林組每天攝入325mg阿司匹林,心肌梗死發生率下降44%,其中基礎CRP水平增高者心肌梗死發生率下降55.7%。CRP水平正常者僅為13.9%[34]。在另一項隨機雙盲的橫斷面研究中,穩定型心絞痛病人每天攝入300mg阿司匹林可使CRP下29%[35]。但是這兩項研究都使用了大劑量阿司匹林,小劑量阿司匹林也許也能降低CRP水平從而降低心血管事件發生率,但相關研究仍在進行中。

4 問題與展望

CHD的發病機制有多種學說,包括脂質浸潤學、血小板聚集和血栓形成學說、免疫學說、炎癥學說等,人們對各個學說的研究已經非常深入,但沒有從整體上把握CHD的發病機制,許多研究不能全面準確反映CHD的發生發展;另外,從Croce等[36]觀點看出,CHD機制中不同的病理生理過程不是互相獨立的,而是緊密聯系的,故我們在研究發病機制中不應把它們孤立,要把它們聯系起來,把握其整體性。

在機制研究中把握CHD的整體性,在CHD的治療中也不能忽略。目前,CHD的藥物治療大多針對CHD某個病理生理過程的某個環節,效果不理想。CHD不同的病理生理過程是密切聯系的,因此,通過對這些聯系的發現,尋找新的能同時阻斷不同病理過程的藥物靶點,對提高CHD的藥物治療療效將有十分重要的意義。

[1] Blake GJ,Ridker PM.High sensitivity C-reactive p rotein for protein for p redicting cardiovascu lar diseades:An inflammatory hypothesis[J].Eur Heat J,2001,22(5):349-352.

[2] Weissberg PL,Bennetl MR.A therosclerosis:An inflammatory disease[J].N Engl JMed,1999,340(24):1928-1929.

[3] Rosenson RS,Koenig W.Utility of in flammatory markers in the management of coronary artery disease[J].Am JCardiol,2003,92(1A):10-18.

[4] Reiss AB,G lass AD.A therosclerosis:immune and inflammatory aspects[J].J Investig M ed,2006,54(3):123-131.

[5] 李志強,鄭興.炎癥與冠心病[J].中國心血管病研究雜志,2006,4(3):233-235.

[6] Lowe GD.The association between elevated levels of inflamm ation biom arkers and coronary artery disease and death[J].CMA J,2006,174(4):479-480.

[7] Bharadw aj D,Stein MP,Volzer M,etal.Themajor receptor for C-reactive proteinon leukocytes is fcgamma recepto rⅡ[J].JEx p Med,1999,190(4):585-590.

[8] Blankenberg S,Tiret L,Bicke lC.In terleukin-18 isa strong predictor of cardio-vascu lar death in stable and unstable angina[J].Circu lation,2002,106(1):24-30.

[9] W eissberg PL.A therogenesis current understanding of the cause of atheroma[J].Heart,2000,83(1):247-252.

[10] Takagi S,GotoY,H irose E,et al.Successfu l treatmen t of refractory vasospastiangina with corticosteroids:Coronary arterial hyperactivity caused by local inflammation[J].Circ J,2004,68(1):17-22.

[11] Li JJ,Nie SP,Xu B,et al.Inflammation in variant angina:Is there any evidenc[J].Med Hypotheses,2007,68(3):635-640.

[12] Katayama N,Nakao K,Horiuchi K,et al.Disease activities and serum C-reactive protein levels in patientswith vasospastic angina pectoris[J].JCardiol,2005,46(2):63-70.

[13] Danesh J,W heeler JG,H irschfield GM,et al.C-reactive protein and other circulatingmarkers of inflammation in the p rediction of coronary heart disease[J].N Eng l JMed,2004,350:1387-1397.

[14] Yeh ET,Willerson JT.Com ing of age of C-reactive protein:Using inflammation markers in cardiology[J].Circulation,2003,107:370-372.

[15] Verma S,Li SH,Badiw alMV,et a l.Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein[J].Circu lation,2002,105:1890-1896.

[16] W ang CH,Li SH,Weisel RD,etal.C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascu lar smoothm uscle[J].Circulation,2003,107:1783-1790.

[17] RidkerPM,HennekensCH,Buring JE,etal.C-reactive protein and other markersof in flammation in the prediction of cardiovascular disease in w omen[J].N Engl JM ed,2000,342:836-843.

[18] Lu cG,Bard JM,Juhan-Vague I,et al.C-reactive protein,interleukin-6,and fibrinogenas predictors of coronary heart disease:The PRIM E study[J].A rterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23:1255-1261.

[19] Von der Thusen JH,Kuiper J,Van Berkel TJ,eta l.Interleukins in atherosclerosis:M olecu la pathw ays and therapeutic poten tial[J].Pharm acol Rev,2003,55(1):133-166.

[20] Dinarello CA.Interleukin-18,a proinflammatory cytokine[J].Eur Cytokine Netw,2000,11(3):483-485.

[21] W hitman SC,Ravisankar P,Daughorty A.Interleukin-18 enhancesatherosc lerosis in apolipoprotein E2/2 m ice th rough release of interferon-γ[J].Circ Res,2002,90(2):34-38.

[22] Blankenberg S,Tiret L,Bickelc,et a l.In terleukin-18 is a strong prdictor of cardiovascular death in stable and unstable angina[J].Circu lation,2002,106(1):24-30.

[23] M allat Z,Henry P,Fressonnet R.Increased plasma concentrations of interleukin-18 in acute coronary syndromes[J].Heart,2002,88(5):467-469.

[24] Széplaki G,P rohaszka Z,Duba J,eta l.Association of high serum concentration of the third com ponen t of complemen t(C 3)with pre-existing severe coronary artery disease and new vascular events inw om en[J].A therosclerosis,2004,177(2):383-389.

[25] M uscari A,Massarelli G,Bastagli L,et al.Relationship between serum C3 levels and traditional risk factors for myocardial infarction[J].Acta Cardiol,1998,53(6):345-354.

[26] Amsterdam EA,StahlGL,Pan H L,etal.Lim itation of reperfusion inju ry by amonoclonal antibody to C5a du ring myocardial infarction in pigs[J].Am JPhysiol,1995,268(1 Pt2):H 448-H 457.

[27] Collard CD,VakevaA,M orrisseyMA,et a l.Com plem ent activation after oxidative stress:Role of the lectin complement pathway[J].Am JPathol,2000,156(5):1549-1556.

[28] Carson SD,Johnson DR.Consecutive enzyme cascades:Complemen t activation at the cell surface triggers increased tissue factor activity[J].Blood,1990,76(2):361-367.

[29] Poston RN,Johnson-Tidey RR.Localized adhesion of monocytes to hum an atherosc lerotic plaques demons trated in vitro:Im plications for atherogenesis[J].Am JPathol,1996,149(1):73-80.

[30] H aim M,TanneD,Boyko V,et al.Solubele in tercellular,adhesion molecule-1 and long-term risk of acute coronary events in patients with chronic coronary hear t disease[J].JAm Coll Cardiol,2002,39(7):1133-1138.

[31] Ikata J,W akat suki T,Oishi Y,et al.Leukocyte coun ts and concent ration of soluble ashesionmolecu les as predictorsof coronary atherosclerosis[J].Coron A rtery Dis,2000,11(6):445-449.

[32] Ridker PM,Rifai N,Pfeffer MA,et al.Long-term effects of pravastatin on p lasma con cen tration of C-reactive protein:The Cholesterol and Recurrent Events(CARE)Investigators[J].Circulation,1999,100(3):230-235.

[33] A lbert MA,Danielson E.Effect of statin therapy on C-reactive protein levels.The pravastatin inflammation/CRP Evaluation(PRINCE):A random ized trial and cohort study[J].JAMA,2001,286(1):64-70.

[34] Ridker PM,Cushman M,Stampfer M J,eta l.Inflammation,aspirin,and risks of cardiovascular disease in apparen tly healthy men[J].N Engl JMed,1997,336(14):973-979.

[35] Ikonom idas I,And reotti F,Economou E,et al.Increased proinflamm atory cytokines in patien ts with ch ronic stable angina and their reduction by aspirin[J].Circulation,1999,100(8):793-798.

[36] C roce K,Libby P.Intertw ining of th rom bosis and inflammation in atherosclerosis[J].Curr Opin H em atol,2007,4(1):55-61.