急性腦梗死的中西醫研究進展

牟方波,郭 鵬,盧正海

急性腦梗死病又名“卒中”“中風”等,是目前發病率較高、危害性較大的疾病,是由于多種因素的腦供血障礙引起腦組織缺血、缺氧而發生壞死,形成梗死灶的腦血管疾病。隨著人們生活水平的不斷提高,腦梗死發病的危險因素也在增加,危險人群逐漸增多。具有活血化瘀作用的中草藥,在經過現代制劑的提純精制后,作為一種高純度的中藥注射液,可降低血液黏度和血小板聚集,改善血液的高凝狀態,進一步改善腦血液循環,保護腦細胞,對治療急性腦梗死有積極作用。

1 中醫研究

1.1 病因病機 《內經》云:“陽氣者,大怒則氣絕,而血菀于上,使人薄厥”。后世醫家研習前人之經驗,對本病病因病機有了新的論述。鄧鐵濤認為,本病多因平素恣食肥甘厚味,致痰濁內生,再因過度勞累,憂思惱怒,引動肝火,導致陰陽平衡失調,臟腑氣血不和,陰虛陽亢,血菀于上,蒙蔽清竅,阻塞經絡而致病[1]。亦有學者認為,本病為氣血虧虛、心肝腎三臟陰陽失調致氣血運行受阻,氣血瘀滯,脈絡痹阻;腎虛則水不涵木,肝風內動,血瘀髓海,經脈失養[2]。有研究認為,急性腦梗死以氣逆、痰壅、血瘀為主要病因,病機為氣機逆亂、升降失司、濁邪上犯,上逆之氣夾風、痰、瘀諸邪上擾清竅,發為中風[3]。

1.2 辨正分型及證治 夏名英[4]分兩型治療72例,中經用活血化瘀湯(當歸、赤芍、白芍、川芎、桃仁、紅花、膽南星、地龍、生地等);中腑用通腑醒腦湯(當歸、菖蒲、生大黃、瓜蔞、鉤藤、黃芩、遠志、僵蠶、桃仁、赤芍、芒硝、枳殼等),總有效率94.4%。顏傳法[5]分三型治療119例:肝腎陰虛用鎮肝熄風湯加減;痰熱腑實用星蔞承氣湯加減;氣虛血瘀用補陽還五湯加減,總有效率91.6%。哈孝圣[6]治療本病分兩型:絡脈空虛、風邪入中型用大秦艽湯加減;肝腎陰虛、風陽上擾型用鎮肝熄風湯加減,共治療88例,與用曲克蘆丁(維腦路通)、低分子右旋糖酐治療的對照組76例有效率分別為97.3%、86.8%(P＜0.01)。劉芊[7]辨證應用中成藥靜脈輸注治療腦血栓116例,共分四型:肝陽上亢、陽化風動型及痰熱壅盛、風痰上擾型用清開靈注射液;氣虛血滯、脈絡瘀阻型用復方丹參注射液(心律不齊用參麥注射液);肝腎陰虛、風陽上擾型用脈絡寧注射液,對照組42例,用維腦路通靜脈輸注,均每日1次,14 d為1個療程,治療(1～3)療程,兩組總有效率分別為98.3%、95.2%(P＜0.01)。

1.3 基本方加減治療 趙陽[8]以參芪湯(炙黃芪、白力參、川芎、莪術等)為基本方治療132例,血虛加當歸、熟地;陽虛加生地、玄參;陽亢風擾加天麻、珍珠母;痰濕阻絡加法半夏、菖蒲;痰熱腑實加生大黃;腎虛精虧加枸杞、山萸肉,總有效率93%。蔣紅玉[9]選用三棱、莪術、薟草、當歸各15 g為基本方治療缺血性中風108例,氣虛血瘀加補陽還五湯;痰濁阻絡加溫膽湯;肝陽上亢加天麻鉤藤飲;陰虛血瘀加加減復脈湯;痰熱閉竅型加安宮牛黃丸煎水鼻飼,總有效率為90.74%。陳東亮[10]用天麻鉤藤飲為主方隨癥加減治療腦梗死86例,并以血塞通(三七總甙)0.4 g加入5%葡萄糖液或生理鹽水300m L中靜脈輸注,每日1次,15 d為1個療程,療程間隔5 d,用2個月,痊愈34例,顯效41例,有效7例,總有效率95.34%。林際芳[11]用蠲痹湯(羌活、防風、姜黃、赤芍、當歸、黃芪等)治療多發性腔隙性腦梗死35例,項背疼痛加葛根,高血壓加毛冬青,20劑為1個療程,用1個～3個療程。結果:痊愈26例,顯效4例,有效2例,無效3例,總有效率91.43%。

1.4 專方或中成藥治療 吳玉生等[12]用補陽還五湯治療早期腦梗死35例,愈顯率為68.6%,對照組用706代血漿,腸溶阿司匹林治療,愈顯率31.4%,兩組治療后內皮素(ET)及降鈣基因相關肽(CGRP)水平均顯著改善,并以中藥組改善比西藥組顯著(P＜0.05或P＜0.01),提示補陽還五湯對早期腦梗死ET、CGRP代謝失衡有改善作用。凌方明等[13]用祛痰化瘀通腑法(生大黃、枳實、膽南星、瓜蔞、丹參、水蛭、地龍等)治療60例,與對照組60例均用低分子右旋糖酐500 m L加川芎嗪200 mg靜脈輸注,每日1次,均兩周1個療程,兩組總有效率分別為90.00%、81.67%(P＜0.01)。韓麗雅等[14]的研究采用單盲對照法,治療組用刺五加注射液,對照組用低分子右旋糖酐,兩組總有效率分別為86%、50%(P＜0.05)。動物實驗提示,刺五加注射液可能通過改善中樞過氧化及下丘體-垂體-腎上腺軸功能對急性腦梗死起治療作用。蔡定芳等[15]用隨機分組、單盲對照法觀察256例急性腦梗死,其中醒腦靜組134例,用醒腦靜30 m L～60 m L加生理鹽水500 m L靜脈輸注,每日1次;對照組126例,用低分子右旋糖酐500 m L靜脈輸注,每日1次,均14 d為1個療程,兩組總有效率分別為80.6%、61.2%(P＜0.05)。實驗研究表明,醒腦靜能降低可逆性大腦中動脈梗死(MCAO)大鼠神經功能缺損積分,且能降低MCAO大鼠下丘腦CRH、血漿ACTH、CORT水平,改善下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸形態學異常。楊開清[16]等采用隨機分組、單盲對照法觀察200例急性腦梗死,治療組150例,用腦醒沖劑(川芎、丹參、郁金、菖蒲、白僵蠶等)20g,每日2次;對照組50例,用尼莫地平片30mg,每日3次,均用中藥安慰湯劑(谷芽、麥芽、布楂葉),每日1劑,4周為1療程,結果:兩組總有效率分別為91.3%、76.0%(P＜0.01),顯效率分別為62.0%、46.0%(P＜0.05),且腦醒沖劑能降低患者血漿脂質過氧化物(LPO)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性,抑制血栓素A2(TXA2)生成,促進前列環素(PGI2)全成,提示其作用機理為促進自由基清除,減輕自由基損傷,保護腦細胞,能糾正TXA2/PGI2失衡,對抗血栓形成,緩解腦缺血。陳乃祥等[17]的研究表明,天寶寧(銀杏葉制劑)有提高缺血性中風患者血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的作用,故有益于缺血性中風的治療。張春燕[18]用紅花注射液治療急性腦梗死36例,對照組32例用復方丹參注射液治療,兩組總有效率分別為95%、84%,血脂、血液流變學各5項指標兩組治療前后自身及血液流變學指標治后組間比較均有統計學意義(P＜0.01)。

1.5 中藥提取成分治療 近十年來,從中藥中提取的有效成分如川芎嗪、燈盞花素、葛根素、三七總甙等,大多數具有改善血液流變狀態、擴張血管、改善微循環的作用,應用于腦梗死,安全有效、使用方便。李德洋等[19]研究發現:川芎嗪對急性腦梗死有顯著療效,優于單用低分子右旋糖酐,還提示川芎嗪是通過選擇性地升高血漿一氧化氮而發揮治療作用。周端求[20]的研究表明:燈盞花素片治療缺血性中風,療效明顯優于單用維腦路通片治療。張素杰等[21]的研究證明:普樂林(葛根素)能明顯降低急性腦梗死患者神經功能缺損程度及提高生活質量,對急性期和恢復期患者均有可靠的療效和安全性。李桂金等[22]用腦明注射液(三七總甙)加血活素治療急性腦梗死31例,對照組30例用血活素,兩組有效率分別為96.8%、86.7%(P＜0.01),治療組治后t-PA顯著升高,纖溶酶原激活物抑制劑(PA I)顯著下降,提示其有較好的提高機體纖溶能力的作用,其機制可能是通過糾正t-PA、PA I的失衡狀態,從而增加纖溶酶活性,促進血栓溶解,加速神經功能恢復。

1.6 恢復期及后遺癥的治療 由于缺血性中風致殘率高,故康復治療具有重要意義。目前雖有一些有效的治療方法,但尚無大宗病例的觀察總結,未選出最佳康復治療方案。陳天琴[23]分三型治療腦血栓形成后遺癥25例,肝陽偏亢、風痰阻絡用天麻鉤藤飲或鎮肝熄風湯加減;風痰瘀血、脈絡瘀阻用補陽還五湯合滌痰飲加減;氣虛血滯、脈絡瘀阻用補陽還五湯加味,并用自血光量子療法3 d 1次,用10次～20次,結果:基本痊愈5例,顯效13例,有效6例,無效1例。張運克等[24]運用通絡愈癱膠囊(黃芪、當歸、川芎、丹參、水蛭、紅花、赤芍等),結合康復訓練、心理調節的綜合康復療法,治療恢復期腦梗死120例,并與運用阿司匹林、吡拉西坦(腦復康)的對照組對照,兩組痊愈率分別為35.00%、13.33%(P＜0.05),顯效率分別為38.33%、20.00%,兩組均能改善血液流變學及腦血流指標。李梅榮[25]用癱復Ⅰ號(枸杞、白芍、懷牛膝、木瓜、丹參、赤芍、全蝎、山楂等)治療中風后遺癥280例,對照組274例,口服腦復新片0.2 g,每日3次,都可喜1片,每日2次,均用60 d。結果治療組臨床療效優于對照組。陳永祥[26]辨證治療腦梗死后遺偏癱67例,氣虛血瘀用補陽還五湯;氣虛痰瘀用半夏白術天麻湯;陰虛風動用鎮肝熄風湯,西醫對癥處理,兩周為1個療程,用1個～3個療程,治愈21例,好轉42例,無效4例,總有效率94.02%。

2 西醫治療

2.1 溶栓治療

2.1.1 “時間窗”治療 缺血腦組織的病理損傷呈漸進性發展,因此溶栓時機有時間限度[27]。溶解血栓、恢復血供是目前國際上認可最有效的一種治療措施。超早期“時間窗”是溶栓治療的關鍵。在臨床實踐中,在發病6 h～12 h之內CT尚不能充分顯示梗死灶的大小,往往延誤了溶栓的最佳時機。1991年,英國的Bam ford等人提出了OCSP[28]分型法以指導臨床治療。該法的最大優點是不依賴于CT的檢查結果,能夠在極短時間內根據病人的全腦癥狀和局灶腦損害癥狀迅速分出4個亞型,提示閉塞血管和梗死灶的大小和部位,為溶栓爭取了時間。溶栓的時機:Ring leb等[29,30]研究認為3 h～6 h內溶栓治療是十分有效的。不同個體對缺血的耐受能力不同,故溶栓時間有個體差異。

2.1.2 溶栓治療的主要方法

2.1.2.1 靜脈溶栓 靜脈推注或靜脈輸注仍是目前國內外應用最廣泛的溶栓方法。靜脈溶栓要求的技術設備簡單,方便快捷,操作技術容易掌握,創傷相對較小,可在短時間內完成,費用較低,患者易于接受。但靜脈溶栓用藥劑量較大,對纖溶系統影響大,出血較多,尤其對大血管的血栓溶栓效果較差,再通率較低,比較適合彌散性微血栓的溶栓。

2.1.2.2 動脈內溶栓治療 超選擇性動脈內溶栓治療:動脈溶栓的一般方法是采用Seldinger技術穿刺股動脈或頸動脈,借助DSA圖像跟蹤,由微導管導航進入腦血管,可進行超選擇性動脈內溶栓治療。大腦中動脈是高度特異性的易形成血栓栓塞的部位,在腦梗死發作6 h內施行動脈內溶栓,能夠在腦組織不可逆性損傷之前對缺血性腦組織進行缺血再灌注,從而改善腦梗死的預后。超選擇性動脈內溶栓治療用藥劑量小,局部藥物濃度高,溶栓效果確切,再通時間短,對纖溶系統影響小,時間長,較為適合大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術后暫不適宜靜脈溶栓的患者[31]。但動脈溶栓需要DSA等昂貴的檢查設備、操作復雜、耗時長、需訓練有素的介入和神經?？漆t師的配合,這使得動脈溶栓難以在更多醫院開展,甚至許多符合條件的病人也不能及時被施行動脈溶栓治療[32]。

2.1.3 溶栓藥物

2.1.3.1 尿激酶(U rokinase,UK) 能直接激活纖溶酶原,療效確切。1×106U～1.5×106U其中10%首次靜脈推注,其余置入葡萄糖注射液中靜滴。在6 h內經動脈或動脈導管血栓內注射尿激酶,治療大腦中動脈(MCA)主干及主要分支、椎動脈、基底動脈堵塞,可使相當一部分患者的動脈再通,從而迅速改善病情。動脈給藥量18×104U～12×104U。

2.1.3.2 鏈激酶(Strep tokinase,SK) 近年經歐、美、澳大利亞多中心試驗結果認為,該藥會增加病死率,已停用。根據文獻報道,尿激酶、鏈激酶出血并發癥占9.3%～32.5%。

2.1.3.3 第2代溶栓制劑阿特普酶(TPA) 是一種存在于血管內皮細胞的絲氨酸蛋白酶,又稱組織纖維蛋白溶酶原激活劑,削弱纖溶酶原激活物抑制因子,促進纖溶酶生成而溶解血栓,常用量t-PA≤0.85 mg/kg,動脈給藥t-PA 20mg～100 mg。常用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA),可直接催化纖溶酶原變為纖溶酶而溶解血栓,一次用量0.9 mg/kg,最大劑量＜90 mg,10%的劑量先予靜脈推注,其余劑量在60m in持續靜脈輸注。

2.2 降纖治療 血漿纖維蛋白原是參與血栓形成的重要因素,所以降纖治療對急性腦梗死意義重要。常用東菱精純克栓酶、降纖酶等,能降解纖維蛋白原,抑制紅細胞聚集,增強紅細胞的血管通透性和變形能力,降低血小板黏附力,抑制血栓形成,療效良好[33]。許多研究表明,巴曲酶及降纖酶可以降解纖維蛋白的降解產物D-二聚體,均未見出血的不良反應。全國降纖酶臨床再評價研究協作組進行的二次大規模雙盲臨床研究證實了降纖酶的安全性、有效性,同時也提出大面積腦梗死應作為降纖酶治療的排除標準之一。但也有研究提出[34]降纖制劑只有在起病3h內使用才有效。

2.3 抗血小板治療 血小板活化在腦血栓的形成中起重要作用,因此在急性腦梗死的治療中抗血小板治療也為人們所關注?？寡“逯委熤饕ㄟ^抑制血小板聚集以達到改善微循環及抗凝作用,常用的藥物有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。目前阿司匹林對于急性腦梗死的預防作用已得到肯定。大樣本多中心隨機對照臨床試驗顯示,在急性腦梗死患者發病48h內服用阿司匹林100mg/d～300 mg/d,可有效降低病死率及復發率。血栓素A2合成酶抑制劑:Ridogrel(利多格雷)、Ozagrel(OKY-046,奧扎格雷)、Isbogrel(cv-4151)等。奧扎格雷鈉是血栓素A2合成酶抑制劑,亦是抗血小板聚集藥,能抑制血栓素A2生成,同時促前列環素的生成,因此具抗血小板聚集、擴張血管、增加血流量和供氧量的作用,對腦梗死有溶通和預防作用,抑制腦血管痙攣。對增加頸動脈的血流量和流速有一定作用,改善微循環有相當作用,可使缺血半暗帶的血供盡快恢復,進一步促進神經功能恢復。

2.4 抗凝治療 在大多數完全性卒中病例未顯示有效,似乎不能影響已經發生的卒中過程,為防止血栓擴展、進展性卒中、溶栓治療后再閉塞等可以短期應用。常用藥物包括肝素、低分子肝素以及華法林等。治療期間應檢測凝血時間和凝血酶原時間,須備有維生素K、魚精蛋白等拮抗劑,處理可能的出血并發癥。

2.5 腦保護治療(NPT) 隨著對腦梗死病理生理機制研究的不斷深入,神經保護治療也成為急性腦梗死治療研究的熱點之一。使用神經保護藥的目的是減輕缺血后的細胞損害,延遲神經細胞死亡,以爭取時間恢復腦灌注。按作用于受體的不同,NPT藥物可分為:鈣通道拮抗劑、天門冬氨酸調節劑(NMDA)、鈉通道拮抗劑、γ-氨基丁酸轉氨酶(γ-GABA)增強劑、鉀通道開放劑和生長因子受體調節劑等。最近的研究多集中在選擇性的阻斷NM DA受體的某一亞型,或者尋找一種既不干擾突觸活性,又能阻斷NM DA神經毒性信號的新辦法。按作用于腦缺血與再灌注損傷過程的不同,NPT的藥物可分為:自由基清除劑、神經元凋亡抑制劑、NO調節劑、神經營養因子和促代謝劑等。Toyoda等[35]報道應用自由基清除劑依達拉奉(Edaravone)治療急性大面積腦梗死患者時可以降低病死率,但不能顯著改善存活者的神經功能缺損。國內陽清偉[36]隨機對照試驗認為,在治療期末依達拉奉組療效高于對照組,差異有顯著性。

2.6 外科治療 內科治療常不能遏止腦水腫→顱內壓增高→腦疝→死亡的病理變化過程,臨床上在患者出現腦疝癥狀時,才采用外科手術治療。外科的治療手段包括去骨瓣減壓手術和缺血腦組織切除術。目前臨床上采用的大多是單純去骨瓣減壓術。去骨瓣減壓手術是去除額顳頂的大骨瓣,剪開硬膜,減輕腦組織的壓力,防止顳葉鉤回疝的形成,增加腦灌注,這種方法被認為是一項救命的方法。雖然去骨瓣減壓手術能夠降低患者的病死率,但是,手術后患者的生存質量受到爭議。去骨瓣減壓術并不能減輕缺血腦組織的局部損傷,也不能改善梗死灶引起的神經功能缺損,但去骨瓣后顱內壓降低,可減輕或緩解由于顱內壓升高引起的繼發性腦損傷,從而改善臨床預后,所以目前仍提倡進行去骨瓣減壓手術。但是,關于手術時間、患者狀態、年齡以及梗死部位等對于手術的影響方面一直存在不同的看法,有待于進一步研究。

2.7 基因及生物工程治療 這是腦梗死未來治療研究的發展方向。主要集中在促進血管內皮細胞增生形成大量新生血管、保護神經元和減輕腦水腫等方面,達到縮小梗死體積、改善神經功能的目的。Sun等[37]等發現,神經球蛋白(neuroglobin,Ngb)是一種與組織缺氧和大腦缺血相關的蛋白,用腺病毒載體介導Ngb基因在腦內表塞的體積減小。Pau l等[38]發現Src激酶的抑制劑能減輕腦梗死的發生,用Src基因敲除后的小鼠誘導腦梗死發生時,并未出現血管內皮生長因子(VEGH)介導的血管滲透作用,而且還能減少腦缺血后的神經元凋亡。Asoh等[39]用生物工程方法從抗凋亡基因bcl-x產生強力抗凋亡因子FNK,將FNK與HLV/Tat蛋白的蛋白轉導結合域(PID)融合,產生具有神經元保護活性的PTD-FNK復合蛋白,再將這種復合蛋白注入沙鼠。隨后發現PTD-FNK能明顯減輕沙鼠大腦缺血時的神經元死亡。雖然距離臨床應用尚有很長的路要走,但這些方法普遍被認為是未來腦梗死治療的發展方向。

2.8 其他治療方法 物理治療、防治腦水腫、中藥治療、其他內科治療、其他外科治療以及康復治療等都是臨床常用的治療方法。

3 小 結

近年來隨著“時間窗”概念的提出,人們意識到在有效“時間窗”內獲得及時治療對疾病轉歸是至關重要的。傳統急診醫學未能足夠重視急性腦梗死的救治,原因是多方面的,其中之一即為中藥劑型所限。近幾年,注射劑的開發及臨床運用、中藥及針刺治療急性腦梗死機制的諸多研究表明,中醫藥及針刺能對腦缺血進行多靶點、多水平和多通道聯合干預,在對急性腦梗死的預防及治療上將發揮較重要的作用。

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