談乳腺癌普查

徐光煒

（北京腫瘤醫院，北京 100142）

乳腺癌居全球女性癌癥發病之首，西方發達國家每8名女性就有1名患此病，危害甚大。東西方雖有較大差異，但隨著世界東方經濟的起飛，人們生活習慣日趨西方化，乳腺癌發病率也隨之急驟上升，大有步西方后塵之勢。對于如何加以控制，西方國家已有成熟的經驗，在開展乳腺癌普查后，發病率雖尚無明顯下降，但死亡率已自20世紀90年代以來持續下降，可是此經驗是否完全適合我國呢？諸如普查對象的人群選擇、技術方案的制訂、資金籌措、信息的收集、質量的控制、積效的評價，以及后期治療費用的安排等，是一個專業性及探索性均較強的課題。在貫徹落實“十七大”精神之后，衛生工作的地位有了很大提高，中央財政的投入也隨之大幅度增加，衛生部也提出以增進及改善健康為主旨的戰略思想，使預防為主的方針才有可能得到切實的貫徹。數年前，衛生部疾控局有預見性地授權中國抗癌協會的有識之士以“百萬婦女乳腺癌普查工程”的名義，就此乳腺癌早診工作進行探索，后又欣聞國家已正式立項，將由政府主導在全國范圍內推動此工作，這對于全國婦女是一個莫大喜訊。如何將此善事辦實、辦好，就筆者多年來的感受來說，這也實非易事?，F就此議題結合最近3年來從事工程的體會談些看法。

1 是否應開展乳腺癌普查

所謂普查是指應用成熟的診斷方法，在自然人群中對某一疾病進行普遍檢查。理論上講，其受檢率應達到自然人群的80%，但在實踐中，常難以達到80%以上。目前乳腺癌及宮頸癌普查能有效地降低其死亡率國際上早有定論，并建議加以推廣，但在發病率不高、衛生資源不豐富的經濟欠發達地區，是否開展乳腺癌普查尚有異議，其一是從衛生經濟學的角度考慮，并不合算；二是乳腺癌即使自然發病，療效也還不錯，優于其他實體瘤。

誠然我國并非乳腺癌高發區，且各地發病率的高低有較大差異，但近二三十年來，增長甚快則是事實。試以發病率最高的上海為例，2004年乳腺癌的發病率已達70/10萬（西方國家為120/10萬左右）。30年來的增長幅度達240%。全國各地各大城市也緊隨其后，均達40/10萬～50/10萬，平均以3%的年增長率快速遞增。據衛生部公布的資料，20世紀最后10年我國各種癌癥死亡率的增減也以乳腺癌為甚，在城市中其死亡率增長了38.7%，成為死亡率增長最快的癌癥。即使在發病率較低的農村，其增長率也達到39.4%，但低于增長更快的肺癌而屈居其次。尤其隨著人們生活習慣、飲食、婚姻、生育等的改變，此增長趨勢有增無減，且有年輕化的傾向，危害更大。我國85%以上的乳腺癌見于35～70歲的婦女，該年齡段占婦女總人口的40%左右，因此，其年齡段發病率將為總發病率的1.5～2.0倍，年發病率（粗率）在30／10萬以上的中等城市的該年齡段乳腺癌年發病率將為1.0‰～1.4‰。該項工程的部分定點普查單位曾對4萬余名該年齡段的自然人群應用超聲及X線攝片的方法進行乳腺癌普查，檢出乳腺癌94例（2.1‰），其中早期占61.7%，而目前國內非專業的一般醫院中Ⅰ期乳腺癌約占15%。乳腺癌的檢出率或早期癌的比例均遠高于自然發病率。由于90%的早期癌患者可長期存活，且可行局部切除的保乳手術，不但提高患者生存率及生存質量，而且節約衛生資源。而Ⅲ期乳腺癌不但須行破壞性較大又影響患者生存質量的根治手術，且能長期存活者僅45%左右，且由于需應用價格昂貴的化療及放療等，其首次治療費已高出早期乳腺癌甚多，一旦復發直至臨終其醫療費用更多。我們曾按普查投入、醫療消費、增加的生命年以及生活質量等多方面就衛生經濟學分析進行簡單探索，結果初步說明，在發病率偏高又能正確掌握技術方法的地區和單位開展乳腺癌普查是一項利國利民、節約資源之舉，因此國家將醫療投入適當前移，有計劃地開展乳腺癌普查是合適的，有助于家庭和睦以創建和諧社會，但由于乳腺癌的發病多見于經濟較發達的地區，不同于宮頸癌多發于貧困地區，我國乳腺癌的發病年齡又較小，不同于西方國家。因此，乳腺癌普查宜在中等以上城市的35～70歲婦女中有計劃地開展。

2 如何開展乳腺癌普查

西方國家以乳腺X線攝片為主的普查技術方案已得到全球的認可，多個權威性的隨機研究均證實能提高早期確診率及降低死亡率。但我國婦女乳腺癌的流行病學特點與西方國家有所不同，一是發病較年輕，高峰年齡為45～49歲，不同于西方國家高發于60歲以后的絕經期婦女，提前10～15年；二是中國婦女乳腺較致密，不同于西方國家婦女乳腺中脂肪較多，尤其在絕經后乳腺萎縮的婦女更甚。因此早期癌較易被X線發現。另外，中國婦女的乳房普遍較小，傳統的X線攝片須緊夾乳房才能將乳腺全部顯像，因而會使受檢者感到不適，甚至因疼痛而拒檢。X線攝片普查有一定的漏診率，其漏診率的高低常與年齡成反比，其敏感性為77.3%～94.1%，而此漏診病例多發生于致密型乳腺。因此，我們在學習西方國家的成功經驗開展乳腺X線攝片做乳腺癌普查時，必須同時探索適合我國婦女乳腺較小又致密的特點的方法。為此，我們在該項工程乳腺癌普查的技術方案中除X線攝片外，同時還要求按雙盲法的原則應用超聲檢查，以期比較兩者的優勢。將受檢婦女分為≤44歲、45～54歲及≥55歲三組進行對比。結果初步發現，≤44歲的年輕組超聲檢查優于X線，45～54歲組兩者相仿，且互補，而≥55歲的老年絕經后組X線優于超聲檢查。因此筆者初步認為，我國婦女的乳腺癌普查可按不同年齡段選用不同普查方法的技術方案，年輕組可先做超聲檢查，對可疑者再做X線攝片。這不但是由于該年齡段超聲檢查的檢出率優于X線攝片，也考慮到X線攝片對乳腺的可能危害。發病率較高的45～54歲組則宜兩法同用，以減少漏診，提高檢出率。而≥55歲的老年組，由于乳腺已因絕經而萎縮，被大量脂肪組織所充填，有利于X線攝片檢查，實踐已證實該年齡段婦女乳腺X線攝片對乳腺癌的檢出優于超聲檢查，尤其考慮老年性乳腺癌一般預后較佳，因此可用單一的X線攝片做普查。這一按不同年齡段采用不同方法的普查技術方案，也出于衛生經濟學的考慮，宜在現階段的普查中嚴格按照雙盲法的要求進一步擴大探索，在實踐中總結經驗，逐步建立在我國開展乳腺癌普查的最佳方案。普查中除技術方案的制訂至關重要外，另一個頗為重要的問題是普查對象的選擇，前已述及由于我國乳腺癌患者發病較年輕，老年發病率又較西方國家低的特點，普查對象的年齡段可定為35～70歲，不同于西方國家的40歲以上，且不設上限的定位。這一考慮從國情出發無疑是合適的，但如果我們能在此自然人群中篩選出高危個體，在此已濃縮的人群中再進行較專業的乳腺癌早診檢查，無疑將會事半功倍，在目前尚無較成熟的高危人群篩查法時，該項工程曾試用了機會篩選法，各普查點在進行自然人群乳腺癌普查時，也動員個人報名參加，由于此普查的費用雖較門診做類似檢查的費用為低，但均需要自付，因此參與的個體實際上進行了自我選擇，在此等7萬多經機會性篩選的普查人群中，檢出乳腺癌685例，檢出率為9.2‰，幾乎達到1/100，且其中早期癌也達31.1%，遠高于非專業醫院就診患者中早期癌的比例。但我們也發現在發病率相仿的地區，各定點單位的乳腺癌檢出率也存在較大的差距，估計與早期診斷水平的高低有關，由于時日尚短，無法比較各檢查點的漏診率，雖然在每一個定點單位開展普查前，工作人員均經專業培訓，考核后發證上崗，但專業水平仍有較大差距。因此，提高工作人員的專業水平是開展普查能否成功的重要環節。計算機輔助診斷（CAD）的應用有助于彌補專業人員水平較差的缺陷。值得提出的是，使用檢查設備的質量不但應分辨率高，能發現臨床前的小病灶，且放射劑量應控制在2.6 mGy（美國標準）以下。該項工程應用的乳腺CR機，由于是新產品，初時由于傳統觀念的影響，加上輿論的誤導，曾引起社會的誤解，后經實踐，并在北京軍區總醫院經國內外專家檢測，其平均放射劑量為1.9 mGy，不但低于歐美制訂的標準，且低于一般X線屏片的劑量，現在乳腺專用CR機已被國內外普遍接受。除此以外，由于數字化技術的應用，也有利于信息的傳遞及資料的保存。雖然應用數字化的DR機是今后的方向，但在目前國內尚無條件普遍應用DR的前提下，CR還是一個可考慮的選擇。超聲則應選用＞12 Hz的彩超，一般黑白超聲不能滿足篩查的要求。應予以注意的是，國內一般醫院習用的鉬靶乳腺X線常是使用已久，質量較差，用于臨床有明確病灶的診斷尚可，但欲藉此發現臨床前的微小病灶則有困難。必須強調的是，篩查是在無主訴的健康人群中查出微小的臨床前病灶，其檢出率僅為2‰左右，因此其技術要求遠高于一般門診的診斷性檢查。所謂“工欲善其行，必先利其器”。在開展乳腺癌普查前對檢測設備的要求、人員的培訓及技術方案的制訂至關重要，不然將事倍功半，甚至弊大于利而難以收到普查之效。

3 建立質控及評價體系

由于癌癥普查既不同于臨床上的診斷性檢查，也有異于健康體檢，其目的是發現臨床前的早期病變并加以治療，以改變其預后，提高生存率及生活質量，減少衛生資源的消耗，此也為其有利之處，但前已述及，癌癥普查乃是一把“雙刃劍”，既有利也有弊，不但因為各種檢查方法均有假陽性及假陰性結果，前者使受檢者徒受虛驚，而后者則更易使受檢者疏于警惕，以致延誤病情。除此以外，由于普查的目的是檢出早期癌癥病例，而早期病變，尤其是臨界性疾病，在普查時極易犯過“左”的錯誤，但普查則不然，一旦診斷過頭，則導致治療過頭，施行了不必要的治療，甚至丟失了乳房，不但對受檢者造成了無法挽回的傷害，而且也浪費了衛生資源。另外，即使在乳腺癌發病率急速上升的今天，患此疾病者終究是少數，換言之，能在普查中受益者終屬少數，而多數受檢者是“陪榜”，不但不受益，還要接受頗為繁雜的、甚至對身體有一定傷害的檢查。再進而言之，即使是被檢出的乳腺癌患者，是否一定可以免除死亡而存活；或者未參加篩查，待其自然發病再行診治是否必然死亡，結論應均是否定的。由此可見，癌癥普查是一項專業性、探索性極強的工作。因此必須按照科研工作的原則，建立一個完善的評價系統，尤其是此項目的工作面較廣，不但涉及單位較多，使用的技術方法較復雜，而且須有較大人群、隨訪較長時期才能得到初步結論，以后又須在更大范圍內加以驗證，最后才能形成國家立法的規范。試以美國為例，在20世紀60年代初在大紐約區實施了HIP（health insurance plan），并于20世紀70年代初證實乳腺普查可降低50歲以上婦女的乳腺癌死亡率，于是又在全國27個城市實施了BCDDP(breast cancer detection demonstration project)，歷時10余年，取得了肯定的結果，積累了不少經驗，同時發現通過臨床體檢及乳腺X線攝片可降低40歲以上婦女的乳腺癌死亡率，于是在20世紀90年代初期才決定在全國40歲以上婦女中按照統一的技術方案及各項標準進行乳腺癌普查，且由醫療保險支付其費用，并下總統令，對約1/3未被醫療保險覆蓋的婦女由國家支付其普查費用，乳腺癌的死亡率也自20世紀90年代初以來，持續穩定地下降，至今已歷時十余年。美國的經驗值得我們借鑒，因此，在開展此普查工作前必須注意原始資料的積累、隨訪制度的建立以及各種數據的收集，建立確保資料的保存及分析的信息收集管理系統（PACS），以建立一個可供評價的體系。此評價體系不同于一般臨床工作中對某一治療方法、藥物或技術的評價，遠較此復雜，難度也較大，需一開始就加以考慮，如初期的受檢率、檢出率、假陽性率、檢出時的年齡、病期等，中期的漏診率及最終的死亡率下降幅度等，不然則悔之莫及，難以得出預期的結果。與此相關的是質量控制體系，由于普查工作參與單位較多，如各單位、各種技術方法的質量不能得到控制及保證，則難以建立評價體系。因此，質量控制是做好此篩查工作并建立評價體系的基本保證，如X線攝片的質量如何、診斷水平怎樣、放射劑量是否超標等均須有一套監督檢查系統以保證質量。而此質量控制系統又須在統一的技術方案或規范的指導下進行。因此，制訂一個科學的、切合實際的、統一的技術方案及各項標準與規范是上述各項工作的基礎。試以診斷標準為例，乳腺的X線診斷參照在國際上公認的BIRADS六級標準，如欲比較超聲及臨床體檢的診斷價值，就須制訂統一超聲及體檢的相應的六級標準，作為臨床體檢就不能籠統地寫“不除外癌”了，而須明確癌的可疑度是25%、50%或75%，只有參與者均按統一的規范進行操作并記錄，才能最后加以評價及比較。所以，制訂技術方案及保證實施是做好普查工作的重要前提。

4 組織好科研工作

前文已述及，乳腺癌普查是一項科研性極強的系統工程，在建立一個良好的PACS系統后，在實施此普查工作的過程中就可完成一系列極有價值的科研工作，這里不再贅述。筆者特別強調的是另2個與普查有關的科研工作，一是高危人群的篩選，另一個是初篩方法的研究。

誠然，乳腺癌普查在國際上已有成熟的經驗，WHO也指定為2種應開展普查的癌癥之一。但鑒于我國婦女乳腺癌的流行病學特點，國外常用的X線攝片并不完全適用于我國婦女。另外，我國人口眾多，如按國際通用的方法開展普查，醫療資源及資金的投入太大，國力難以勝任。因此，必須在學習他人的基礎上研究適合我國國情的新的普查技術，而這次乳腺癌普查工作的開展為這一探索性的研究工作提供了一個良好的平臺，如果我們能藉此研究出能識別高危個體的初篩手段或方法，則有可能使乳腺癌普查在已被初篩濃縮過的高危人群中進行，則可達事半而功倍之效，因此必須很好地利用此平臺。

就筆者所知，最近國內有多家從事紅外血氧檢測技術的研究，并研制了做乳腺功能性檢測以早期發現乳腺癌的設備，這些設備已獲準可在臨床上應用，對確診的乳腺癌有較高的陽性符合率，但是否能用作乳腺癌初篩的測試方法，由于缺乏數據而難以評價。這些檢測設備多有價廉、無損傷、易掌握、較快速、適于在基層推廣的特點，如一旦證實對初篩有效，則對今后在社區、基層開展篩查工作大有助益。當然，國內外還有不少類似的簡易、無損傷的檢測方法，只要假陰性較低，即使有較高的假陽性也無妨，均可藉此平臺加以檢驗。

除此以外，筆者認為，根據國人乳腺癌的流行病特點出發，應努力探索并發現國人或東方人乳腺癌不同于BRCA1及BRCA2的特異標志物。通過乳腺癌普查這個平臺，將會發現一批高危個體，這些高危個體將是我們應用生物學的研究方法，有可能發現特異標志物的重要研究對象。一般乳腺癌患者或正常群體易于在醫院內獲得，而可驗證各種標志物的應用價值的眾多高危個體則頗難覓得。筆者曾從流行病學的高危因素進行篩查，試圖明確該普查的重點對象，結果并不理想。如能借乳腺癌的特異標志物利用乳腺導管的分泌液建立一種無損傷的篩查高危人群的方法，則將是婦女的一大福音。

5 整合社會資源

開展乳腺癌普查，檢出患者的治療、科研工作的展開均需資金，全部依靠國家投入勢必不勝其負。向社會開放、積極動員和組織社會力量介入是發展和完善乳腺癌普查的重要舉措。

首先，考慮我國人口眾多的現實，資金籌措將是一大難題。可采取國家、集體及個人共同出資，以國家為主的方式。按照不同的技術方案及地區間貧富差異，采取不同的比例，農村及貧困地區應由國家全額承擔。一旦被疑有癌癥須做進一步確診時，因已屬于診斷性檢查的范疇，其費用應由醫保按規定予以支付。考慮部分婦女（包括農村婦女）未享受醫保待遇，所以保險公司的介入很重要，可由保險公司設乳腺癌專項保險，每一名參與此乳腺癌篩查或普查項目的婦女均需要自行付款參加此保險，在首次普查后，一旦被確診為乳腺癌，則可享受保險公司的賠付，這將是解決一旦被檢出乳腺癌又無力支付醫療費用窘境的良策，有助于創建和睦的家庭及和諧社會。

除此以外，各種協會、學會、基金會、婦聯與媒體等的介入，可提供科普宣教、技術培訓、科研經費以及患者服務等一系列有助于此工作開展的重要社會資源，必須以積極的態度動員并吸收其加入，作為這一項以國家為主導的普查工作的重要社會支持。