炎癥顯像劑的臨床應用及研究進展

付占立

(北京大學第一醫院核醫學科,北京 100034)

炎癥(Inflammation)是組織對物理、化學、免疫或微生物等各種損傷的一種復雜病理生理反應,其中由微生物損傷所致或有微生物參與的炎癥反應稱為感染(Infection)。

對感染患者的正確臨床處置有賴于對感染病灶及時、準確的定性與定位診斷。CT、MRI空間分辨率高,可準確定位器官和肌肉及骨骼內的感染灶,但往往發現病灶較晚,且對病灶活性的判斷困難;對于術后局部解剖改變、瘢痕、假體或人工血管植入術后的患者,其對感染灶的診斷價值也很有限。放射性核素炎癥顯像由于其放射性核素的示蹤特性,可根據局部組織功能和/或代謝的改變,對炎癥病灶做出早期定位診斷,并對病灶活性程度做出準確判斷。

近年來,隨著人口的老齡化、骨科及心血管人工植入物的增多、細胞毒性藥物的廣泛應用(化療、器官移植)、艾滋(AIDS)病患者及臨床耐藥微生物的增加,使炎癥顯像,特別是感染顯像越來越受到臨床重視。因此,研制與開發安全、有效、特異的感染顯像劑也就變得日趨緊迫。理想的炎癥顯像劑應具備以下特征:能早期診斷炎癥病灶、輻射劑量低,并能鑒別感染和非感染性炎癥;正常組織和器官無攝取或攝取低、血液清除快、無毒性;價格低、易獲得、易制備[1]。本文擬對現有炎癥顯像劑的優缺點,以及未來有望應用于臨床的在研顯像劑進行綜述,以使讀者對炎癥顯像劑的現狀及其研究進展有一系統、全面的了解。

1 炎癥顯像劑的臨床應用現狀及存在問題

目前臨床應用的炎癥顯像劑主要有67Ga-枸椽酸鹽,放射性核素標記的非特異人免疫球蛋白(IgG)、自體白細胞、抗粒細胞單克隆抗體以及環丙沙星、18F-FDG。盡管它們或多或少地具備理想顯像劑的某些特征,但也還存在這樣和那樣的缺陷,特別是都還無法用于感染與非感染性炎癥的鑒別。

1.1 67Ga-枸椽酸鹽

67Ga-枸椽酸鹽顯像對急、慢性感染和非感染性炎癥均有較高靈敏度[2],臨床用于不明原因發熱(Fever of Unknown Origin,FUO)患者炎癥病灶的探查,以及免疫低下患者機會性感染的診斷與鑒別診斷。67Ga由回旋加速器生產,物理半衰期為78 h,發射多種能譜γ射線。67Ga離子的生物活性與三價鐵離子相似,在生理p H下,靜脈注入體內的67Ga離子與體內轉鐵蛋白(Transferrin)快速、牢固結合。在炎癥部位,由于局部毛細血管內皮通透性增加以及pH下降,與轉鐵蛋白結合的67Ga漏出到炎癥部位并與轉鐵蛋白解離,而與由白細胞產生的乳鐵蛋白(Lactoferrin)或與由微生物產生的低分子鐵結合蛋白(Siderophores)結合(在酸性環境下上述兩種蛋白對67Ga的親和力較轉鐵蛋白高),從而在病灶部位形成67Ga濃集[3]。

由于67Ga在腸道內的生理性分泌、在惡性病變以及骨創傷內的聚集,使其對炎癥診斷的特異性較差;由于血液清除緩慢,為獲得理想的圖像質量有時需要延遲到2～3 d顯像,因此獲得診斷結果較慢;此外,67Ga物理半衰期長、高能γ射線豐度低,使受檢者所受輻射劑量較高,且圖像質量較差[4-5]。鑒于67Ga-枸椽酸鹽的上述缺陷,近年來其臨床應用正在逐年減少。

1.2 放射性核素標記的非特異人IgG

放射性核素標記的非特異人IgG對肌肉骨骼的炎癥、類風濕性關節炎、腹部感染、肺部感染(尤其免疫缺陷患者)、炎性腸道疾病等的定位診斷均有較高的靈敏度[2],對亞急性感染的診斷準確率略好于放射性核素標記的白細胞。常用的顯像劑為111In和99Tcm標記的非特異人IgG。其在炎癥病灶內的聚集最初曾被認為是通過與白細胞表面Fc-γ受體的特異性結合,但隨后的研究表明,主要是由于炎癥部位毛細血管通透性增加,造成血漿中放射性核素標記IgG漏出至細胞外間隙增多,而使病灶部位放射性增高[3]。

由于此類顯像劑采用人源性IgG,故沒有免疫原性,不會產生人抗鼠抗體(HAMA),但由于其血液清除緩慢,所需顯像時間較長[6]。

1.3 18 F-FDG

18F-FDG是葡萄糖的類似物,被廣泛應用于臨床腫瘤、心肌、腦的葡萄糖代謝顯像,其在炎癥領域內的臨床應用正逐年增加。18F-FDG經易化擴散進入激活的白細胞后,在己糖激酶作用下,磷酸化成為18F-FDG-6-PO4而滯留在細胞內;與腫瘤細胞不同,炎性細胞內葡萄-6-磷酸酶的活性較高,18F-FDG-6-PO4可重新脫磷酸變成18FFDG彌散回到細胞外液。由于激活的白細胞(中性多核粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞)主要利用葡萄糖作為能量代謝底物,使炎癥組織的葡萄糖代謝活性增強,對18F-FDG攝取增加。

動物實驗[7]發現,急、慢性炎癥病灶均有18F-FDG攝取的增加,但慢性炎癥病灶的聚集程度高于急性病灶。臨床研究[8]表明,18F-FDG PET或PET/CT顯像對于慢性骨髓炎、下肢植入假體感染、糖尿病足所致骨髓炎、FUO、血管移植物感染,以及AIDS病患者機會性感染的診斷中均顯示出良好的應用前景。18F-FDG PET或PET/CT顯像具有顯像時間短、空間分辨率好、靶與本底的放射性攝取比高、輻射劑量低、易操作、不同讀片人對圖像診斷的一致性較高等優點,因此有取代67Ga顯像的趨勢[8];但受到設備和放射性藥物的限制,18F-FDG PET或PET/CT炎癥顯像的臨床應用在國內尚不普及,檢查費用也相對較高。

1.4 放射性核素標記的自體白細胞

放射性核素標記的自體白細胞(WBC)是在抽取受試者的靜脈全血后,于體外完成WBC的分離與標記,然后再注射回受試者體內進行顯像的一種炎癥顯像劑。常用的顯像劑主要有111In-8-羥基喹啉(111In-Oxine)和99Tcm-6-甲基丙二胺肟(99Tcm-HMPAO)標記的WBC。由于在標記過程中淋巴細胞幾乎全部被破壞,因此,注入體內的標記白細胞主要為中性多核粒細胞。靜脈注入體內的標記白細胞在炎癥介質的趨化作用下,穿出毛細血管壁,遷移并定位于炎癥病灶內,形成局部放射性濃聚。

99Tcm-HMPAO-WBC在體內容易脫標記,可導致假陽性,而111In-Oxine-WBC的體內穩定性好于99Tcm-HMPAO-WBC,因此顯像結果更可靠。但由于99Tcm較111In價廉、易得,患者受輻射劑量小,圖像質量好,故99Tcm-HMPAOWBC的臨床應用更為廣泛。99Tcm、111In標記WBC顯像對急性炎癥和慢性炎癥均有較高的靈敏度(分別為90%和86%),其臨床適應癥包括FUO、炎性腸病、骨髓炎、人造血管和人工關節植入后的隨訪等。

20世紀90年代初,18F-FDG體外標記白細胞取得成功。18F-FDG-WBC在胃腸道及腎臟內無攝取,腦和心臟組織中僅有輕度攝取,因此對炎癥的診斷較18F-FDG更有優勢[9]。由于18FFDG-WBC可進行 PET或 PET/CT顯像,與111In-Oxine-WBC和99Tcm-HMPAO-WBC相比,圖像質量明顯提高。但18F-FDG-WBC的標記率受患者自身血糖影響很大,標記效率較低,且不穩定[1]。

此類顯像劑利用炎癥過程中所特有的白細胞遷移、聚集進行顯像,故屬于炎癥特異性顯像劑[3]。但顯像劑的制備需要抽取患者靜脈血,在體外完成白細胞分離與標記,操作復雜、耗時,對環境要求高,對操作者的生物安全也構成一定威脅;此外,對于粒細胞缺乏患者以及因接受化療、免疫調節劑治療或感染AIDS病的患者,由于白細胞數量和功能的改變,則不能或很難進行該項檢查。

1.5 放射性核素標記的抗粒細胞單克隆抗體

由于放射性核素標記白細胞制備過程中的上述缺點,研究簡便、快捷的白細胞體內標記方法曾一度成為炎癥顯像領域的熱點。使用放射性核素標記的抗粒細胞單克隆抗體,通過其與粒細胞表面相關抗原的特異性結合來實現體內白細胞標記就是方法之一。

用于99Tcm標記的抗粒細胞單克隆抗體主要有抗非特異性交叉反應抗原95(抗-NCA-95)IgG(BW250/183)、抗非特異性交叉反應抗原90(抗-NCA-90)IgG 片段(LeukoScan)、抗階段特異性胚胎抗原-1(抗-SSEA-1)IgM(LeuTech)等。研究[5]表明,99Tcm標記的抗-NCA-95 IgG和抗-NCA-90 IgG片段在體內與粒細胞結合率均很低,其在炎癥部位的聚集可能主要是由于炎癥部位毛細血管通透性增加而引起標記抗體的非特異性滲出增加所致;而抗-SSEA-1 IgM 與激活粒細胞表面CD-15抗原的親和力較高,結合率可達50%。

BW250/183已成功運用于亞急性感染性心內膜炎、肺膿腫、髖及膝關節假體感染的診斷[3],主要缺點為血液清除緩慢和產生HAMA,反復注射后,可引起過敏反應,并可使標記的單克隆抗體在體內的分布發生變化[5]。LeukoScan的免疫源性低,血液清除快,可更快定位于位于軟組織和骨骼內的感染灶。LeuTech對于可疑闌尾炎、骨髓炎以及術后感染均有較高的靈敏度,但在使用過程中有死亡病例報道,目前該顯像劑在美國已停止臨床應用[3]。

1.6 放射性核素標記的環丙沙星

環丙沙星(Ciprofloxacin)是氟喹諾酮類廣譜抗菌藥,可與各種活性細菌內的DNA促旋酶結合,通過阻斷 DNA復制而達到抗菌作用。99Tcm標記環丙沙星(Infecton)是最早應用于臨床的感染顯像,雖然其確切的化學結構一直未明,但卻有著血循環清除快,肝臟和腹部攝取少,且無骨髓攝取等優良的生物分布特性[10]。較早的臨床資料顯示,99Tcm標記環丙沙星對各種細菌感染的靈敏度和特異性分別為88%和82%[11]。但后續的研究表明,99Tcm標記環丙沙星對感染的特異性較低,甚至根本無法鑒別感染與非感染性炎癥[12-13]。這種不同研究結果間的差異可能是由于[3]:①99Tcm標記環丙沙星無法鑒別感染與非感染性炎癥;②對顯像結果的判斷標準不同;③顯像劑標記方法不一,可能導致形成不同的標記化合物;④研究中的質量控制不嚴格。99Tcm標記環丙沙星對感染病灶特異性較低的原因可能是由于標記過程中氟喹諾酮結構或活性位點發生改變[14],或是由于較高的非特異性攝取掩蓋了其與細菌DNA促旋酶的特異性結合[15-16]。文獻[15-16]還應用18F進行標記,標記過程中不改變環丙沙星分子結構,以保留其藥代動力學和藥效學,結果顯示,細菌對18F-環丙沙星的攝取仍然很低,其在粒細胞內的滯留也較少,因此推測放射性核素標記的環丙沙星在感染灶部位的聚集,主要是由于局部血供的增加和毛細血管通透性的增強而使顯像劑在病灶局部漏出增加所致。

2 在研的炎癥顯像劑

鑒于現有炎癥顯像劑的各種缺陷和不足,針對炎癥過程中特定細胞遷移與聚集以及病原微生物繁殖,研制更加理想、有效的炎癥和感染特異性顯像劑成為未來的主要發展方向。

2.1 放射性核素標記的細胞因子及其拮抗劑

細胞因子(Cytokine)是一類用來完成細胞間信息傳遞的信號蛋白或糖蛋白,可與白細胞表面的特異性受體在納摩爾水平高度親和。放射性核素標記的細胞因子通過受體-配體結合反應而定位于血液與炎癥病灶內的白細胞。由于沒有免疫原性,且相對分子質量較小,血清除快,因此有望成為理想的炎癥顯像劑,如白細胞介素(Interleukin,IL)2和8(IL-2和IL-8)。有些細胞因子的生物活性過于強大,即使微量也會使人體出現嚴重的不良反應,因此多采用其受體的拮抗劑作為顯像劑,如針對白細胞三烯(Leukotriene,LT)B4受體的拮抗劑。

IL-2是由淋巴細胞合成并分泌的相對分子質量為15.5的糖蛋白,可與激活淋巴細胞表面的IL-2受體高度親和。123I、99Tcm標記的 IL-2主要與慢性炎癥病灶內單核細胞結合,故被用于克羅恩氏病、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎等慢性炎癥的評價[17-18]。

IL-8是具有化學趨化性的細胞因子,相對分子質量為8.5,可與粒細胞表面特異性受體CXCR1和CXCR2高度親和。臨床前研究[19]表明,99Tcm-IL-8在炎癥部位的聚集程度與血循環內的中性粒細胞數量以及中性粒細胞被IL-8趨化的能力呈正相關,提示99Tcm-IL-8在病灶內的聚集可能是通過與血循環內中性粒細胞表面的IL-8特異性受體結合,而后隨中性粒細胞遷移至炎癥病灶,也提示該檢查可能不適于臨床免疫受損的患者。人體研究[20]顯示,99Tcm-IL-8的體內過程與體外標記白細胞相似,其對肌肉骨骼系統感染的靈敏度、特異性、準確率分別為83%、100%、90%。上述研究表明,99Tcm-IL-8作為炎癥特異性分子探針,有望通過體內標記白細胞而取代體外標記白細胞的方法。

LTB4受體在多核粒細胞表面高度表達,主要參與炎癥過程中的粒細胞的趨化和化學激活作用,其中受體亞型Ⅰ屬于高親和受體,主要在激活和滲出的中性粒細胞中表達[21]。研究較多的LTB4受體拮抗劑類顯像劑主要有111In-DPC11870、99Tcm-MB81 和99Tcm-MB88,它們都是與LTB4受體亞型Ⅰ結合,其中99Tcm-MB88由于在炎癥病灶出現快且骨髓攝取少,更有望成為理想的炎癥顯像劑[22-23]。

此類顯像劑最大的缺陷是某些細胞因子的生物活性較強,容易產生嚴重的毒副作用,目前只能選用副作用相對較小的細胞因子或其拮抗劑進行研究;此外,此類顯像劑的放射化學特性,如化學結構、受體親和力等,仍不十分明確[1]。

2.2 針對病原微生物的顯像劑

主要是針對病原微生物的特異性結合位點或酶而進行研制和開發的一類感染特異性顯像劑,希望能用于臨床感染與非感染性炎癥的鑒別。

2.2.1 放射性核素標記的抗菌藥物

目前正在研究99Tcm標記氟喹諾酮類抗菌藥有司帕沙星(Sparfloxacin)、諾氟沙星(Norfloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)等,研究顯示其在細菌(體外研究)及無菌性炎癥病灶(體內研究)均有明顯攝取,因此其能否成為感染特異性顯像劑還有待進一步深入研究[24]。

氟康唑(Fluconazole)為抗真菌藥物,被真菌攝取后可與細胞色素P450結合。初步研究顯示,99Tcm標記氟康唑不被非感染性炎癥病灶、細菌性感染灶及正常的哺乳類動物細胞所攝取,其在真菌感染灶內的攝取與存活真菌的數量有良好的正相關[25],有望用于真菌感染的診斷。利用異煙肼(Isoniazid)可與結核桿菌細胞壁特異結合的特性,有人用99Tcm標記的異煙肼對結核桿菌冷膿腫進行了動物顯像研究,并初步取得了陽性的結果[26]。

2.2.2 放射性核素標記的噬菌體

噬菌體(Bacteriophage)是一種對細菌特異性的病毒,通過與細菌表面的特異性受體或區域結合,從而進入細菌進行復制,但不感染哺乳動物細胞。大多數的噬菌體感染的細菌譜較窄,甚至可以特異到單一菌種。雖然其安全性有待現代毒理學進一步證實,但早在20世紀20年代(抗生素出現前),噬菌體就已有臨床應用。研究[27]顯示,99Tcm標記的噬菌體在體外可以和相應的細菌特異性結合;動物顯像也發現其在細菌感染灶有較高的攝取,但對細菌感染的特異性尚待進一步證實。

2.2.3 放射性核素標記的甲殼酶與甲殼結合蛋白

甲殼酶(Chitinase)是由動物、植物、真菌及細菌產生的相對分子質量為30～120的一類酶,可與真菌細胞壁中的特有成分甲殼質結合,并使其水解。甲殼酶B(ChiB)來源于粘質沙雷菌,具有一個結合位點和一個催化位點,其變種ChiBE144Q(第144位的谷氨酸被谷氨酰胺取代)保留了野生型ChiB與甲殼質結合的性能,但水解酶活性降低了約4 000倍。體外實驗顯示,123IChiB-E144Q可與真菌特異性結合而不被細菌及人體細胞攝取;動物研究表明,其在真菌灶內的攝取與存活真菌數量密切相關,但123I-甲殼酶在體內易脫標記而使甲狀腺和胃明顯顯影[28]。

甲殼結合蛋白(Chitin-binding Protein,CBP)是由微生物分泌的一種能與真菌細胞壁中甲殼質特異性結合的蛋白質,其中CBP21是由粘質沙雷菌分泌的相對分子質量為21的甲殼結合蛋白,由于其沒有酶活性,與甲殼質的親和力強,且與之結合的真菌譜較廣,故被作為新型真菌特異性感染顯像劑進行研究。體外研究顯示,99Tcm標記的甲殼結合蛋白(99Tcm-HYNICCBP21)不與大腸桿菌結合,而與真菌結合,且該結合可被過量“冷”CBP21所阻斷,表明其與真菌為特異性結合;動物實驗發現,99Tcm-HYNICCBP21主要經腎臟排泄,且血液清除快,其在白細胞缺乏小鼠真菌病灶的攝取顯著高于細菌感染和非感染性炎癥病灶,但出現了明顯的胃攝取,表明99Tcm-HYNIC-CBP21在體內不夠穩定,容易脫標記[29]。

2.2.4 放射性核素標記的抗菌肽

抗菌肽(Antimicrobial Peptide)是動物先天性免疫的重要組成部分,一般由10～50個氨基酸組成,由于富含疏水和堿性氨基酸(賴氨酸、精氨酸),所以多數抗菌肽都帶正電荷。動物體內的抗菌肽主要由吞噬細胞、上皮及內皮細胞等產生,它們有些是持續合成,有些是在微生物及其產物、炎癥因子的誘導下產生。抗菌肽具有廣譜抗菌作用,它們對革蘭氏陽性菌、陰性菌和真菌都有殺滅作用。盡管各種抗菌肽的化學結構差異很大,但大都是通過其自身的正電荷與微生物細胞膜/細胞壁中帶負電荷的磷脂/磷壁酸之間的相互靜電作用而與之結合,然后在微生物細胞膜“打孔”而致其死亡。由于宿主細胞與微生物細胞的組成及所帶電荷的差異,使抗菌肽只對微生物具有殺傷作用[30]。作為感染顯像劑進行研究的抗菌肽主要有防衛素(Defensin)、人乳鐵蛋白(Human Lactoferrin,hLF)和 Ubiquicidin(UBI)。

99Tcm標記人中性粒細胞防衛素是最早作為感染顯像劑進行研究的抗菌肽。動物研究表明,其主要經腎臟排泄,血漿半衰期僅1 h,且肝、腎攝取少;靜脈注射后很快(5～15 min)在革蘭氏陰性和陽性細菌感染灶內聚集,且這種聚集主要是與細菌結合[31]。但是防衛素具有較強的白細胞化學趨化活性,會引起肌體的不良反應;且其較強的抗菌活性,能殺死病灶內的微生物而使顯像失敗[31]。通過人工合成防衛素中與細菌特異性結合區域的肽段,從而消除其趨化性和抗菌活性可能是該顯像劑今后的研究發展方向。

通過對99Tcm標記抗菌肽及其人工合成肽段的一系列研究,人工合成的短肽UBI 29-41最有望成為理想的感染顯像劑[32]。UBI 29-41是由天然UBI中第29到41個氨基酸殘基組成的人工合成肽,其 氨基酸序列為TGRAKRRMQYNRR,相對分子質量為1 693,沒有免疫活性。動物實驗表明,99Tcm-UBI 29-41不僅對細菌感染而且對真菌(白色念珠菌和煙曲霉)感染也具有特異性[33];其在病灶部位的聚集程度與病灶內活性細菌的數量直接相關,并能用于抗菌素療效的監測[34]。人體研究表明,99Tcm-UBI 29-41靜脈注射后無明顯副作用,主要經腎臟排泄,肝、腎攝取在 2 h時明顯降低[35];靜脈注射后30 min感染病灶即明顯顯影,其對感染灶診斷的靈敏度和特異性分別為100%和80%[36]。最近也有研究對放射性核素標記的UBI 29-41在感染灶內的聚集是與細菌結合的結果提出異議[37],但由于實驗動物數量較少,且實驗方法不同,目前尚不能得出明確結論。

2.2.5 放射性核素標記的核苷及其類似物

哺乳動物細胞內的胸腺嘧啶激酶(Thymidine Kinase,TK)特異性很強,只能催化胸腺嘧啶核苷的磷酸化,而細菌和病毒TK的特異性較差,可催化尿嘧啶、羥甲基無環鳥苷等多種核苷及其類似物的磷酸化,而使其滯留于病原體內,因此可以利用微生物的 TK作為靶點研制新型感染顯像劑。人們合成了多種放射性核素標記的核苷類似物,如124I-FIAU、18F-FHPG等,利用微生物與人體細胞TK底物的差異,用于感染顯像研究[38-40],目前已有應用于人體研究的報道[40]。

3 結 論

(1)目前臨床應用的炎癥顯像劑中,只有放射性核素標記的自體WBC屬于炎癥特異性顯像劑,但該顯像劑的制備操作復雜、耗時,對環境要求高,對操作者的生物安全也構成一定威脅;而67Ga-枸椽酸鹽、放射性核素標記的非特異人IgG、抗粒細胞單克隆抗體,以及環丙沙星在炎癥病灶內的聚集,可能更多的是由于局部毛細血管的通透性增強所導致的顯像劑滲出增加,故對炎癥診斷的特異性較差;18F-FDG雖也屬于非特異性炎癥顯像劑,但其圖像質量好,又可同時進行腫瘤顯像,以及近年來顯像劑供應和顯像設備的普及,使其在炎癥領域的應用正逐年增加。但以上這些炎癥顯像劑都無法用于感染與非感染性炎癥的鑒別。此外,由于以上顯像劑在藥代動力學方面的缺陷、可能的副作用,以及制備過程復雜、耗時,而且標記過程中還存在生物安全問題,因此針對炎癥病灶中白細胞的遷移、聚集以及病原微生物的繁殖,研制具有良好生物學性能的炎癥特異性和感染特異性顯像劑成為今后的發展方向。

(2)近年來,炎癥顯像劑的研究正由大分子蛋白質轉向小分子蛋白質或多肽,以便改善藥代動力學指標,減少毒副作用,以及對炎癥或感染的特異性。在研的顯像劑中,研究最多、也最有希望成為理想的感染特異性顯像劑的是放射性核素標記的抗菌肽及其人工合成的相關肽。

(3)炎癥顯像劑從實驗室走向臨床應用有一個漫長的過程,因此,盡管現有的顯像劑存在各種缺陷或不足,但仍應利用和發揮好它們的作用,為臨床提供更多有價值信息。在這一方面,新的融合影像設備(如SPECT/CT、PET/CT)的應用無疑為炎癥顯像帶來了新的機遇。

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