異氟烷和卡托普利聯合預處理對心肌缺血再灌注損傷血流動力學的研究

田 毅,柳培雨

(1.中南大學湘雅海口醫院 海口市人民醫院麻醉科,海南 海口 570208;2.武警海南總隊醫院麻醉科,海南 海口 570203)

心肌缺血再灌注損傷 (MIRI)是臨床麻醉工作中一種常見的病理過程,影響缺血后心臟功能的恢復,甚至危害病人的生命[1]。研究發現很多藥物預處理對 MIRI可提供保護作用,稱為藥物預處理。很多心臟手術病人常用卡托普利進行術前治療,而異氟烷作為一種吸入麻醉藥也常應用于心臟手術,而兩種藥物聯合應用對 MIRI有何作用目前未見報道。2009年 3-12月我們通過在體兔心肌缺血再灌注模型研究異氟烷和卡托普利聯合預處理對缺血再灌注血流動力學的影響。

1 材料與方法

1.1 動物模型與分組 健康新西蘭大白兔 48只,體重 1.8-2.5 kg,雌雄兼用,由湖南省實驗動物科技服務中心提供。隨機分成 6組(每組 8只)——假手術組(S組):僅開胸并分離冠狀動脈左前降支,但不阻斷血流;缺血再灌注組(I/R組):缺血 30 min,再灌注 120 min;缺血預處理組(IPC組):缺血 5 min,再灌注 5 min,重復 3次后同 I/R組處理;異氟烷預處理組(I組):給予 1.1%異氟烷持續吸入 30 min,洗脫 15 min,之后處理同 I/R組;卡托普利預處理組(C組):給予喂飼卡托普利片 25 mg?kg-1,24 h后處理同 I/R組;異氟烷、卡托普利聯合預處理組(I+C組):給予喂飼卡托普利片 25 mg?kg-1,24 h后處理同 I組。實驗動物稱重后,靜脈注射戊巴比妥鈉 30 mg?kg-1,行氣管切開控制呼吸,潮氣量 10-15 ml/kg,頻率 40次/min。用微量泵泵注戊巴比妥鈉和維庫溴銨維持麻醉和肌松。分離頸總動脈穿刺監測平均動脈壓。上述操作成功后,沿胸骨左緣3-4肋間隙開胸,暴露心臟。采用 5-0線結扎冠狀動脈左前降支(LAD)法制備心肌缺血再灌注模型。為避免實驗動物心梗面積過大導致死亡,冠狀動脈阻斷點應在發出 LAD之后,以心電圖出現 ST段弓背抬高和結扎線以下心肌組織顏色變紫,局部節段性運動不良為結扎成功。以缺血區轉紅并反應性充血、收縮活動逐漸恢復、ST段恢復 1/2以上為再灌注成功。如出現心室顫動用食指輕叩右心室壁除顫。

1.2 觀察指標及檢測方法 于缺血前(T0,基礎值),缺血 30 min(T1),再灌注 30 min(T2)、再灌注 60 min(T3)和再灌注 120 min(T4)記錄心率(HR)、平均動脈壓(MAP),并計算心率收縮壓乘積(RPP)。持續監測標準 II導聯心電圖,記錄室性早搏、室性心動過速和心室顫動的發生情況。

1.3 統計學處理 采用 SPSS13.0統計軟件進行分析,計量資料以均數 ±標準差(x±s)表示,血流動力學比較采用重復測量數據的方差分析,組間比較采用 SNK-q檢驗,心律失常比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 HR的變化 T0、T1、T2時 I組與 I+C組HR相對高于其他各組(P＜0.05),兩組 HR差異無統計學意義(P＞0.05),各組 T3、T4時 HR差異無統計學意義(P＞0.05);各組與 T0比較 HR雖有不同程度的下降,但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 MAP的變化 與 T0比較,除 S組外各組T1時 MAP均有所降低(P＜0.05)。 T0時 I組與 I+C組 MAP低于其他組(P＜0.05)。 T1時,與 S組相比各實驗組的 MAP降低(P＜0.05或 P＜0.01),且組間差異有統計學意義(P＜0.05)。T2、T3時 I/R組、I組、I+C組 MAP低于 S組和 IPC組(P＜0.05,或 P＜0.01),且組間差異有統計學意義(P＜0.05或 P＜0.01)。T4時各組間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表 1。

2.3 RPP的變化 除 S組外 T1時各組 RPP與T0比較均有所降低(P＜0.05)。T0時 I組和 I+C組 RPP低于其他組(P＜0.05),C組、I組、I+C組RPP依次遞減(P＜0.05)。T1時與 S組相比,其他各組 RPP均有所降低(P＜0.05或 P＜0.01),其中I組、I+C組 RPP依次遞減(P＜0.05)。 T2、T3、T4時I/R組、I組、I+C組 RPP低于 S組和 IPC組(P＜0.05或 P＜0.01),I組和 I+C組的 RPP呈依次遞減趨勢(P＜0.05)。見表 1。

2.4 心律失常 缺血前與缺血期間各組均未見心律失常。再灌注期間 S組、I/R組、IPC組、I組、C組、I+C組分別有 0例、5例 (62.5%)、3例(37.5%)、4例 (50%)、4例 (50%)及 2例 (25%),I+C組心律失常發生率顯著低于 I/R組(P＜0.01)和 IPC組 、I組 、C組(P＜0.05);IPC組 、I組、C組心律失常發生率低于 I/R組(P＜0.05)。

表1 各組不同時點 HR、MAP和RPP變化的比較(x±s)

3 討 論

隨著心臟外科手術和介入治療技術的進展以及心肌缺血病人的增加,心肌缺血再灌注成為一種常見的臨床病理生理過程。如何采用有效的治療手段進行心肌保護,防治或降低缺血再灌注所造成的損傷成為醫學界研究的焦點之一。研究證實藥物預處理能產生與缺血預處理相同或相似的心肌保護效果,而且藥物預處理是一種安全性高,操作方便,容易控制的心肌保護新途徑,是目前在器官組織保護研究方面的主要方向之一。

卡托普利是第一個口服有效的血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin conve rting-enzyme inhibitor,ACEI),在 ACEI中應用范圍最廣,對很多心臟疾病的治療特別是擬行心臟手術的病人治療都取得了良好的效果。研究證實卡托普利對心肌缺血再灌注產生早期相和延遲相的保護作用。但也有研究發現單純使用卡托普利并不能模擬經典的缺血預處理的作用[2],與閾下缺血預處理聯合使用可使大鼠心臟功能明顯改善,聯合預處理的心肌保護作用與經典的缺血預處理引起的保護作用相似。異氟烷作為一種吸入麻醉藥常應用于心臟手術。1997年 Kersten等首先研究發現異氟烷具有 IPC相仿的機制,產生直接的心肌保護作用。隨后 Pascal等研究發現異氟烷預處理具有早期相和延遲相的心肌保護作用[3],早期相預處理產生的減少心肌梗死面積的能力比延遲相的能力強。因此,將異氟烷和卡托普利預處理聯合使用是否能夠產生與經典缺血預處理一致的保護作用以及其保護的機制有待進一步的探討。

Degabriele等[4]研究認為心肌缺血再灌注發生較早、程度較嚴重的病理生理變化是左心室舒縮功能的損傷。研究表明術前使用血管緊張素轉換酶抑制劑的病人在麻醉中可能出現低血壓現象,在本實驗中也發現聯合預處理組的血壓低于其他組,與以往的研究結果一致,但實驗中并未出現嚴重低血壓而影響循環,這說明此劑量的異氟烷和卡托普利對血壓有協同的降低作用,但仍在安全范圍內。

有研究報道心肌缺血再灌注后常伴有相對短暫的再灌注心律失常,以室性早搏、短陣室速為多見,也可出現嚴重的惡性心律失常,在再灌注即刻至 30 min后,已基本消失[5-6],說明再灌注導致一定程度的心肌損傷,盡管給予了不同的預處理仍不能完全阻斷這種致損作用。在本研究中也證實了再灌注期間有心律失常發生。實驗中再灌注期間 IPC組、I組和 C組心律失常發生率相似并低于 I/R組,表明此實驗劑量異氟烷和卡托普利預處理在改善缺血再灌注后心律失常的預防效果近似于缺血預處理,與以往的研究結果一致。I+C組相對更低的心律失常發生率提示異氟烷與卡托普利聯合預處理可能存在協同的抗心律失常保護作用,其作用優于缺血預處理。

本研究表明,異氟烷和卡托普利聯合預處理對新西蘭大白兔心肌缺血再灌注對循環有一定的抑制作用,并影響血流動力學的穩定;各預處理組均可減少缺血再灌注心律失常的發生,但聯合預處理組作用最強。

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