沙利度胺預防含順鉑方案化療誘導的延遲性惡心嘔吐的臨床研究

朱志圖，李建鵬，高青華，李雪，楊青山，王政華，郁云龍，哈敏文（.遼寧醫學院附屬第一醫院腫瘤科，錦州市 00；.山東利津縣中心醫院，東營市 57400）

沙利度胺（Thalidomide，反應停）是一種谷氨酸衍生物，曾用于治療妊娠惡心、嘔吐，后因嚴重的致畸作用于20世紀60年代被禁用。隨著人們對沙利度胺藥理作用的不斷研究，其在越來越多的疾病中被應用。目前發現沙利度胺具有免疫調節作用、抗血管生成作用和T細胞調節作用[1]。但其對化療誘導的惡心嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）的作用報道甚少，尤其未見其對延遲性惡心嘔吐的治療。本文采用前瞻性隨機對照方法，評價沙利度胺對含順鉑方案化療誘導的延遲性惡心嘔吐的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全部病例均符合以下條件:（1）根據國際聯盟肺癌TNM分期標準，取2008年8月～2009年4月遼寧醫學院附屬第一醫院ⅢB期或Ⅳ期80例初治非小細胞肺癌患者，且需要進行含順鉑聯合方案化療者；（2）化療前24 h內均無嘔吐且未用止吐藥者；（3）無內科化療禁忌且預計生存3個月以上；（4）排除非化療引起的惡心嘔吐患者、妊娠試驗陽性、哺乳期和懷孕期婦女以及對沙利度胺過敏者。其中，男性50例，女性30例；年齡35～60歲，中位年齡48歲。

1.2 治療方法

聯合化療方案因病種而異，但均含有順鉑，劑量為75 mg·m－2，d1。各化療方案中還包括紫杉醇或吉西他濱等，且均按標準劑量給予。80例患者隨機分為A、B組，A組化療同時應用沙利度胺50 mg，bid，po，d1～d5；B組應用甲氧氯普胺20 mg，tid，po，d1～d5。2組化療前30 min均用雷莫司瓊0.3 mg及地塞米松5 mg靜注預防急性惡心嘔吐。化療期間如果出現Ⅲ度以上嘔吐等不可耐受的副作用均接受臨時相應處理。

1.3 療效評價

判定標準采用1990年歐洲臨床腫瘤會議推薦的標準。（1）惡心。0度:無；Ⅰ度:有，但不影響進食及日常生活；Ⅱ度:有惡心并影響進食及日常生活；Ⅲ度:因惡心而臥床。（2）嘔吐。0度:無；Ⅰ度:每天1～2次；Ⅱ度:每天3～5次；Ⅲ度:每天≥5次。0度+Ⅰ度合計為有效，0度視為惡心嘔吐的完全控制。

化療近期療效按1981年世界衛生組織（WHO）實體瘤統一標準進行評價，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），根據CR與PR例數之和計算有效率。化療2周期后評價療效。

1.4 統計學方法

用SPSS 13.0軟件進行統計處理。組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 惡心情況

2組對急性惡心（＜24 h）的有效率比較差異無統計學意義；但2組對延遲性惡心（d2～d5）的有效率（除d5）差異均有統計學意義，其中d3惡心發生率最高（表1）。

2.2 嘔吐情況

2組對急性嘔吐（＜24 h）的有效率差異無統計學意義；但2組對延遲性嘔吐（d2～d5）的有效率（除d5）差異均有統計學意義，其中d3嘔吐發生率最高（表2）。同樣，2組對延遲性惡心的完全控制率差異也有統計學意義（35.00%vs 15.00%，P＝0.039）；2組對延遲性嘔吐的完全控制率差異也有統計學意義（50.00%vs.27.50%，P＝0.039），具體見表3。

表1 2組化療d1～d5惡心的有效率對比研究Tab 1 The response rates（RR）of nausea on days 1～5 after the start of chemotherapy

表2 2組化療d1～d5嘔吐有效率的對比研究Tab 2 The response rates of emesis on days 1～5 after the start of chemotherapy

表3 2組延遲性惡心嘔吐d2～d5的完全控制率對比研究Tab 3 complete response rates of delayed nausea and emesis（d2～d5）

2.3 不良反應

2組治療耐受良好，不良反應多為1～2級（NCI-CTC），未見5度不良反應。2組間便秘、低血壓、頭痛的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；但鎮靜發生率2組差異有統計學意義（20.00%vs.2.50%，P＝0.034），具體見表4。

表4 2組不良反應比較（n，%）Tab 4 Adverse effect（n，%）

2.4 對化療療效的影響

A組中，CR 0例，PR 16例，近期有效率為40.00%；B組中，CR 0例，PR 18例，近期有效率為45.00%，2組間差異無統計學意義（P＝0.651）。

3 討論

延遲性CINV是指發生于化療24 h后的惡心和（或）嘔吐，其中40%～50%發生于化療后24～48 h，有時可持續5～7 d，其嚴重程度多較急性惡心嘔吐輕，但往往持續時間較長，對患者營養狀況及生活質量影響大。在無預防的情況下，順鉑所致的延遲性CINV發生率在70%～90%，非鉑類的高致吐劑所致延遲性惡心嘔吐的發生率在30%～90%之間，有學者研究發現高峰通常在化療后的d3[2]。其發生機制不太清楚，與多因素有關，包括P物質介導，血腦屏障破壞，胃腸動力破壞及腎上腺激素分泌等因素[3]，如果控制不理想將可能影響患者的治療效果、生活質量。其中CINV的危險因素主要有化療藥物成分、性別（女性）、年齡以及惡心嘔吐史[4]。

沙利度胺曾因鎮靜作用治療妊娠早孕反應，后因嚴重的致畸作用被禁用，近來發現大劑量應用具有抗血管生成、刺激免疫系統活性、抑制癌細胞對間質的黏附等作用再次成為研究熱點[5]，但其小劑量的鎮靜止吐作用被忽略。本研究為首次對沙利度胺小劑量應用（沙利度胺50 mg，口服，每天2次），并對延遲性CINV治療進行評價，結果令人滿意。與B組比較，A組對延遲性惡心與嘔吐的完全控制率分別提高了20.00%和22.50%（P＝0.039，P＝0.039）。另外，2組d2～d4對延遲性惡心和延遲性嘔吐的有效率比較差異均有統計學意義，但d5的有效率比較差異均無統計學意義。

目前治療延遲性CINV的機制還不詳，需要進一步研究。另外，臨床常見止吐藥如地塞米松，在預防遲發性CINV的作用已被Herrington JD等臨床研究證實[6]，但有學者提出地塞米松在治療輕中度致吐性化療導致的嘔吐中所引起的副作用可能要比它所帶來的好處更大[7]；北美歐洲大量試驗顯示，5-HT3受體拮抗藥及NK-1受體阻滯藥阿瑞吡坦及福沙吡坦在急性CINV的預防和治療中作用顯著，對延遲性嘔吐的作用有限；MASCC最新的CINV治療指南推薦地塞米松與5-HT3受體拮抗藥及NK-1受體阻滯藥聯合治療高致吐性化療藥物引起的延遲性CINV，但因價格昂貴在臨床上難以推廣。本研究揭示，小劑量沙利度胺對延遲性CINV療效好、價格低、用藥周期短、不影響化療療效、副作用小且口服方便，在臨床應用有較大優勢，但其確切機制有待進一步研究。

[1]湯小偉，劉增路，毛振民.沙利度胺及其類似物抗腫瘤作用研究進展[J].中國藥房，2006，17（12）:944.

[2]Lindley C，Goodin S，McCune J，et al.Prevention of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting after moderately high to highly emetogenic chemotherapy:comparison of ondansetron，prochlorperazine，and dexamethasone[J].Am J Clin Oncol，2005，28（3）:270.

[3]Roila F，Donati D，Tamberi S，et al.Delayed emesis:incidence，pattern，prognostic factors and optimal treatment[J].Support Care Cancer，2002，10（2）:88.

[4]Schwartzberg LS.Chemotherapy-induced nausea and vomiting:clinician and patient perspectives[J].J Support Oncol，2007，5（2 Suppl 1）:5.

[5]Haslett PA，Roche P，Butlin CR，et al.Effective treatment of erythema nodosum leprosum with thalidomide is associated with immune stimulation[J].J Infect Dis，2005，192（12）:2 045.

[6]Herrington JD，Jaskiewicz AD，Song J.Randomized，placebo-controlled，pilot study evaluating aprepitant single dose plus palonosetron and dexamethasone for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Cancer，2008，112（9）:2 080.

[7]Vardy J，Chiew KS，Galica J，et al.Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy[J].Br J Cancer，2006，94（7）:1 011.