超聲動態灌注測量技術(DTPM)及其臨床應用前景

姬冰 劉明輝

測量器官或組織灌注能洞悉機體病理生理改變，目前常用的影像學手段主要有CT，MRI，核醫學技術(包括SPECT、PET)，超聲等，超聲檢查以其無電離輻射，能實時顯像，可多次重復檢查，價格相對低廉等優勢，在醫學各科中的應用越來越廣泛，定量分析軟件的發展使我們盼望已久的用傳統多普勒檢查方法定量灌注成為可能，即超聲動態灌注測量技術(DTPM)，它用新穎的德國產軟件PixelFlux量化彩色多普勒信號，使超聲研究血流灌注從半定量走向定量，有著良好的發展前景。

1 DTPM簡介

1.1 圖像采集

彩色超聲診斷儀采集3到5個穩定的心動周期彩色血流圖像，動態圖像均以數字化醫學成像及交互格式(DICOM)存儲入設備內置硬盤。

1.2 圖像分析及產生的定量參數[1]

將經DICOM格式保存的動態圖像導入PixelFlux定量分析軟件脫機分析。勾畫感興趣區(region of interest，ROI)，ROI內信號經假彩色增強方式處理后更加直觀，紅色表示高強度血流灌注，白色表示中等強度，低強度顯示為灰至黑色。軟件自動分析定量參數，共有50多個參數描述組織灌注，以I(平均灌注強度)最為重要。

I[cm/s]=A[cm2]×v[cm/s]/AROI[cm2]，公式中A代表ROI內彩色像素的面積,V代表ROI血流速度的平均值，即ROI內彩色像素的平均彩色多普勒信號強度,A/AROI代表ROI內血管床數量，即ROI內彩色像素在總像素(包括彩色及灰階像素)中所占的百分比，所以A×V/AROI代表ROI內總像素的平均彩色多普勒信號強度。

分析窗口清晰可見A、V及I隨時間變化的紅藍曲線(示血流方向)及其他參數，如TRI、TPI[2]、偏度及峰態系數等，灌注強度頻數分布圖表示ROI內血流分布情況。

勾畫ROI的同時可以選擇亞感興趣區(sub-ROI，subregion of interest)，即在ROI中通過幾何繪圖工具或手繪方式再次選擇更小范圍的研究區域，便于更進一步的取樣分析和比較。

2 灌注研究應用

德國學者Thomas Scholbach和其他研究者2004年首次將DTPM用來評估腎臟，近年來擴展到其他領域，如胃腸道，甲狀腺，腫瘤，婦產科等。

2.1 腎臟的灌注測量[2-3]

2.1.1 正常腎臟灌注測量

腎臟血流豐富且無側支循環的特點決定了其為最好靶器官，腎實質血流量約占整個腎臟血流的90%，所以ROI通常選擇在腎椎體頂部包括弓狀動脈在內的皮質區域。此組研究中ROI平分為兩個部分，即兩個亞感興趣區：P50(靠近腎椎體一側50%區域)和D50(遠離腎椎體一側50%區域)，結果顯示P50灌注強度顯著高于D50，因為研究是基于灌注強度與血管總容量呈正比的假設，所以反映了皮質層內血流量解剖上的多寡。

作者提出右偏態灌注強度頻數分布曲線較左偏態灌注強度頻數分布曲線灌注為差，我們的研究結果與作者的吻合，這一發現可以為探索血管結構的細微變化提供新的思路。

2.1.2 腎移植

Thomas Scholbach等在對38例移植術后腎灌注水平的長期監視中發現，術后第一年腎臟灌注強度顯著下降，隨后逐年緩慢下降，到第九年反而升高。另外一些學者 Nankivell BJ等[4]通過120例腎活檢發現移植術后第一個月腎功能下降最為顯著，類似的，Schwarz A等[5]對258例腎活檢得出與腎功能下降有關的變化在術后6到26周最為明顯，雖然上述兩位作者及Thomas Scholbach的研究結果中腎功能下降時間彼此不同(可以理解為研究對象選取的差異以及術后多種并發癥對研究結果產生的影響)，但可以清楚地發現術后短期內腎功能顯著下降這一共同趨勢，為該技術的說服性和可行性提供了有力的依據。

研究同時發現TPI、TRI與灌注強度呈反比：術后一年TPI、TRI值顯著升高，隨后逐年上升轉至第九年下降。

2.1.3 腎功能不全

定量參數及灌注強度頻數分布曲線形態特征能夠清楚的區分功能正常腎臟、有先兆損害的腎臟及功能不全腎臟(P＜0.001)，我們舉例其中尿蛋白及血肌酐檢測均正常的糖尿病患者與健康人腎臟灌注的差異：前者的灌注強度顯著低于后者，且分布曲線為右偏態，后者分布曲線為左偏態。作者提出灌注曲線分布形態的改變有可能是將發生腎臟功能損傷的早期跡象。

作者將同樣的思路應用到移植術后研究中，選取不同血肌酐值的兩個腎臟，ROI細化為10個亞感興趣區(P010至P100)，結果示在血肌酐值較高的移植腎中，偏度和峰態系數于近似P050處達到最大值，而二者在血肌酐值較低的移植腎中從P010到P100依次增加。作者同時于兩腎葉間動脈測RI值，RI值幾乎無區別。

2.1.4 腎血管受壓

胡桃夾綜合征是指左腎靜脈受壓引起的一系列癥候群和尿檢異常, Thomas Scholbach注意到兒童和青少年左腎靜脈受壓現象并不罕見，由此提出一個問題：左腎靜脈受壓現象是引起胡桃夾癥候群的原因還是這一現象只是不引起任何臨床癥狀的很小的解剖變異？對這一問題的回答需對淤血靜脈進行血流動力血監測，研究對象為16例伴有臨床癥狀的胡桃夾綜合癥患者，發現治療后左腎靜脈灌注得到了相當改善，同時所有患者的臨床癥狀在30周內得到了完全消退。作者由這一現象提出一種假說，即身體正中器官的疼痛和功能障礙可能與胡桃夾現象關聯，暫稱之為“中線器官淤血綜合征”以反映疾病的廣泛性，這個擬議的理論可能會影響當前常見且難治疾病的理解。

2.2 其他領域灌注研究[6-9]

2.2.1 慢性炎癥性腸病

作者入選14名小兒克隆病患者、19名小兒潰瘍性結腸炎患者為IBD組，34名健康小兒作為對照，研究得出IBD組大、小腸管壁灌注強度明顯高于正常組(P＜0.001)，最高時為七倍。同時進行的腸道局部組織活檢結果顯示與腸管壁灌注強度有著顯著的相關性。

在臨床實踐中常用克隆病活動指數來評價疾病活動性，其準確性被質疑，作者亦發現小兒克隆病活動指數(PCDAI)分級與腸壁灌注水平之間并無顯著相關(r=0.349)，盡管研究對象數目較少但是作者認為這一發現有著寶貴的進步。

2.2.2 腫瘤

腫瘤乏氧與血管生成的改變直接相關，目前有創性的氧電極法是診斷的“金標準”。Thomas Scholbach等提取24例經病理證實為頭頸部鱗狀上皮細胞癌頸部淋巴結轉移灶內血流動力學相關參數，同時用氧電極法測定淋巴結氧分壓(PO2)，結果顯示淋巴結灌注強度與氧電極法測得的PO2＜10mmHg所占的比例呈負相關(P＜0.024)，尤其是灌注強度低于0.05cm/s的區域顯示氧供的嚴重不足(P＜0.006)。研究結果同時得出TPI及TRI值與淋巴結轉移癌惡性程度呈負相關(P分別為0.028和0.048)。

新興抗癌方法包括腫瘤內低氧介導的基因治療，抗血管生成療法等，研究的進一步的完善必將有助于更合理地進行術前分期、定位、療效監測即預后評估。

2.2.3 胎兒

三維彩色能量成像(3D－CPA)能較好的評價低速低阻的胎盤血流，Thomas Scholbach等入選22例妊娠13到38周孕婦的胎盤實施3D－CPA，采集三維圖像，灌注強度定義為ROI內總像素的平均彩色多普勒能量與ROI內彩色像素面積的乘積，以百分比表示，發現灌注強度從絨毛膜板、子宮壁，絨毛間隙到胎盤絨毛依次減低，且隨孕周的增長絨毛膜板和胎盤絨毛灌注強度依次增加，而子宮壁和絨毛間隙灌注強度則基本保持不變。

未來將對胎兒宮內發育遲緩及各種其他妊娠并發癥情況下的胎盤血流灌注作進一步研究，以期有助于降低早產兒出生率。

2.2.4 甲狀腺

甲狀腺惡性結節為發病率最高的內分泌腫瘤，且近年來有上升趨勢，Oktar SO等研究了24例經細針穿刺活檢后的甲狀腺結節，發現良性結節周邊區域灌注強度高于中央，惡性結節相反(P＜0.005)。我們期望隨著研究的深入DTPM能夠建立診斷標準來區分不同病理類型結節，以更好的指導臨床治療及選擇手術方案。

3 DTPM較其他方法的優勢及局限性

3.1 優勢

DTPM最重要的優勢在于動態、精確、簡單、實時、無創地定量器官或組織灌注，它利用各種定量參數及灌注強度頻數分布曲線特征為載體，充分展示了心動周期中血流動力學特征，使得常規超聲設備下定量評價組織灌注成為可能，而且它還允許研究者根據需要任意選定感興趣區反復測量,因此大量的病種可以被更精確的評估，為以后制定個體化治療方案提供了可行的依據(目前已有部分研究及少量報道)，又因其可擔負性及對患者不存在其他顯像方式的禁忌癥，相信在不久的將來這項技術會得到廣泛的應用。

3.2 與常規超聲檢查方法比較

CDFI存在角度依賴問題。以腎臟為例，在DTPM研究中，因劃定ROI時包含走形對稱分布的葉間動脈且測量的是平均流速，所得結果的準確性較CDFI為高。

頻率多普勒通過測量RI及PI來評價血流狀態，因大血管在組織灌注水平較低的情況下仍然可以探及，所以RI及PI準確性備受質疑，TRI及TPI的優越性表現在不僅將流速的測量于大血管擴展到感興趣區內所有血管，而且加入與時相相關的灌注面積的變化，RI及PI忽略了一個關鍵點：作為一個完整的機體或器官，血流動力學的整體評估比單點血流監測更為可靠。

CDE成像參數不是血流速度，不能顯示血流方向，無具體量化指標比較。

三維超聲顯像仍是半定量分析微循環血流變化，而且它是在二維超聲基礎上發展而來的，不能完全克服二維超聲的不足。

3.3 與超聲造影比較

超聲造影是近年來興起的一種評價血流灌注的新方法,但是有如下缺點：需經外周靜脈注射造影劑，所以較DTPM有創且有潛在的副作用；觀察時間受限制；造影劑價格昂貴，使得超聲造影更多地用于實驗研究，難以普及于臨床；造影定量灌注是通過TIC曲線間接評價的，DTPM于心動周期中直接計算原始數據(V及A)從而計算I，使灌注測量更加精確。

3.4 局限性

由于DTPM是基于血流信號的評估，即所見即所得，所以它必須遵循一定的條件：盡可能使用現有最好的機器以獲得最佳的圖像質量，它是實現可靠測量的先決條件；圖像采集過程中預設置(彩色多普勒頻率、增益及壁濾波等)要保持不變且需謹慎設定，以盡量減少圖像失真；規范感興趣區，應根據需要選取適當的大小和形狀。

4 展望

我們順著研究者的思路，在慢性腸道疾患的研究中發現正常與受累管壁灌注強度的差異以及后者與炎癥活動組織學標志物之間的顯著相關性，思索這種方法是否也同樣適用于關節炎、橋本氏病等，于各種腎臟疾病的定量參數和灌注強度頻數分布曲線形態的不同，思考未來是否可以將灌注結果與核素顯像等技術相結合做更進一步的研究，在對腫瘤患者的研究中驗證了灌注強度與腫瘤氧合作用之間的顯著關聯，思考如何將灌注強度與抗癌治療靶點相聯系，以及通過新參數TRI、TPI猜想是否可以將其用來評價組織緊張度和僵硬度等，此技術可以加強我們對疾病病理生理的理解,未來的研究可以擴展到其他更廣闊的領域。

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