原發性膽汁性肝硬化的臨床研究

吳啟興 陳俊旭

524200 廣東省雷州市白沙衛生院 (吳啟興 陳俊旭)

原發性膽汁性肝硬化是膽汁淤積性疾病，其發生是由于肝內小的和中等大小的膽管進行性破壞所致。肝外膽管和肝內較大的膽管是通暢的。原發性膽汁性肝硬化的病因不明，一般認為，膽管的損傷是在免疫學基礎上發生的。因為原發性膽汁性肝硬化患者血清中出現自身抗體的發生率很高，免疫球蛋白水平增高(特別是IgM)，血中出現免疫復合物以及細胞介導的免疫反應下降等。此外，受損的膽管周圍有淋巴細胞浸潤，偶爾形成肉芽腫。本病女性發病占絕大多數，表明雌激素和黃體酮在發病機制中有重要作用。現就我院2006～2009年接診的PBC患者做相關的臨床資料分析，現報告如下。

1 資料與方法

選取我院自2006～2009年已經確診為PBC的住院患者38例。其中男性2例，女性36例，年齡在28～65歲之間，平均年齡為48.6歲。其中以黃疸為主訴就診者13例，以體乏力為主訴就診者12例，以皮膚瘙癢為主訴就診者10例，3例無癥狀因體檢時發現肝功能異常而檢查確診。38例患者進行體格檢查發現：肝腫[1]大12例，脾腫大8例，其中已經發展為肝硬化者3例。伴隨疾病有：原發性高血壓3例，膽囊囊腫5例，甲狀腺炎2例，慢性乙肝4例，貧血3例。

1.2 診斷

1.2.1 臨床特征 出現黃疸13例，有明顯皮膚瘙癢10例，肝腫大12例，脾腫大8例。

1.2.2 血液檢查 血清堿性磷酸酶增高28例，血清膽紅素增高32例，血清膽固醇增加18例，血清銅藍蛋白增高19例。

1.2.3 免疫功能檢查 血清線粒體抗體陽性37例，且滴度顯著增高，均在1∶80以上；血清IgM明顯增高29例。

1.2.4 病理學檢查 肝穿刺活體組織病理學檢查發現，非化膿性破壞性膽管炎者22例，膽小管增生者13例，肝硬化者3例。

1.3 治療 肌注維生素A、D、K，口服維生素E，補充鈣鹽。瘙癢者用考來烯胺，開始8～16g／d，好轉后減至4g／d；②青霉胺：可使肝內銅量降低，壞死減輕，在出現黃疸時應用青霉胺為宜，開始量125mg／d，每2周增加125mg，直至維持量500mg／d。青霉胺副作用較大，可出現消化不良、蛋白尿[2]、粒細胞減少等，需及時停藥；③秋水仙堿：可抑制免疫反應，對PBC有效，劑量0.6mg，每日2次口服；④其他免疫抑制劑：如環抱霉素、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等對PBC均有治療效果。而腎上腺皮質激素僅在早期且需用足夠劑量有治療作用，在晚期無效且副作用較大。

1.4 結果 治療及隨訪PBC患者38例1a，其中2例死于門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血，25例有效，11例無效。

2 討論

原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性進展性膽汁淤積性疾病，主要累及中年婦女，最后發展為肝硬化、肝衰竭。1851年Addison首次報道該病，1950年從Ahrens將其命名為PBC，1958年Mackay發現患者血清中有高滴度補體結合自身抗體，不久Sherlock證實為抗線粒體抗體(AMA)，1987年Gershwin克隆出70kD的線粒體自身抗原。

PBC發病率全世界差別很大，北歐發病率最高，其次是東歐和北美，亞非洲甚少。本病主要見于中年女性，約占90%，發病年齡40～60歲多見。可有家族聚集現象，一級親屬患病率為普通人群的500倍左右。受累家庭成員常是同胞兄妹，而非不同代者。若第2代也發病，則常發病較早，進展也快，病情更嚴重。國內流行病學資料尚有待研究。與其他自身免疫性疾病不同，本病和HLA關系較小。歐洲和北美發現與HLA—B8弱相關，而日本則稍強。此外，歐洲和北美病人DRB1—0801呈弱相關，而日本患者則DPBl—0803、DPBl—0501呈弱相關。

許多證據支持自身免疫病發病機制。免疫血清學檢測發現，患者免疫球蛋白尤其IgG、IgM顯著升高，循環免疫復合物升高，補體C3、C4降低，出現PBC特異性的自身抗體(AMA、某些ANA)和PBC非特異性的自身抗體陽性，粘附分子如ICAM—1、VCAM—1升高。細胞免疫功能檢測提示，T細胞對外源性抗原反應受損，T細胞分泌細胞因子能力下降，抑制性T細胞功能障礙，Th1／Th2平衡紊亂，NK細胞活性降低。PBC和其他自身免疫性疾病相關也支持自身免疫學說。組織學檢查顯示，膽管周圍淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，形成肉芽腫。浸潤膽管的淋巴細胞主要為CD4+T細胞，少數為CD8+T細胞、B細胞。門管區γδ細胞增多，肝組織內的T淋巴細胞克隆分析顯示Th1細胞占優勢，Th2／Th1下降。受損膽管上皮細胞過度[3]表達HLA—II類分子、B7—1＼B7—2、ICAM—I、VCAM—I、線粒體自身抗原等一系列免疫分子。

在PBC發病機制中細胞免疫應答可能起主要作用，體液免疫所起的作用仍有爭議。實驗顯示，用PDC—E2抗原(AMA的靶抗原)免疫小鼠后，血清中有抗PDC—E2抗體(AMA)，卻未發現小膽管病變；將患者淋巴細胞注人嚴重聯合免疫缺陷的小鼠體內，雖不能檢測到相應抗體，卻能產生非化膿性損傷性膽管炎，人類和實驗動物骨髓移植后的慢性移植物抗宿主病也顯示非化膿性破壞性膽管炎，但極少出現AMA。另外，PBC患者AMA滴度變化與病情并無對應關系。因此，體液免疫異常可能只是繼發現象。

PBC病變主要在門管區，根據其演變分為四期。分期并無絕對清楚的界限，實際上各期的病變特點有所交叉，而主要的病理特點有時也與臨床不符。I期(膽管炎期)典型病變是小膽管炎，以膽管上皮變性為特點。膽管上皮空泡化，形態、大小不規則，核濃縮，可發展為膽管上皮明顯壞死。在變性的同時還出現再生，膽管上皮變為復層，甚至多達6層。損傷的小膽管周圍見顯著的炎癥反應，淋巴細胞、漿細胞呈灶性聚集，有時形成濾泡，其中央的變性膽管上皮酷似生發中心，亦可有嗜酸性粒細胞浸潤。約1／3病人門管區出現小的肉芽腫。II期(膽管消失增殖期)小膽管破壞消失，并有異常增殖的小膽管。小葉間膽管數目減少，60%門管區見不到膽管(正常僅15%的門管區看不到)，增生的膽管僅見一層扁平或柱狀上皮，管腔小或缺乏。同時，炎癥擴散到門管區外，出現門管區周圍炎或纖維化。III期(瘢痕形成期)門管區纖維結締組織沉積，或向小葉實質伸展，隨著纖維化的進展，相鄰門管區由纖維間隔相互連接，將小葉實質完全或不完全分隔開來，但仍具有正常的血管構型。淤膽逐漸明顯，呈彌漫性或更趨于門管區周圍，肝細胞銅結合蛋白聚積，肝內銅含量很高。IV期(肝硬化期)小葉實質被纖維結締組織代替，血管構型破壞，呈現肝硬化，肝綠色增大，大小不等再生結節，纖維結締組織分隔致密，相互連接，毛細膽管膽栓。大約1／5病例可見Mallory小體，見于各期，最常見于門管區周圍肝細胞。PBC組織學各期中，I期膽管損傷最具特征性。

據有關文獻記載[4]，PBC發病90%為中年女性(平均年齡50歲)，兒童不發病。起病隱襲，進展緩慢，表現為從無癥狀到終末期肝病廣泛的癥狀譜，特征性癥狀是搔癢和嗜睡。早期以輕度疲乏和間歇搔癢多見，γ—GT、ALP升高常是惟一的陽性發現。搔癢晝輕夜重，久則皮膚粗糙，色素沉著。既往認為搔癢與膽鹽淤積有關，現認為中樞內源性阿片類神經遞質增加可能更重要。

肝功能尚正常時，部分病例血膽固醇升高，出現皮膚黃色瘤，常位于眼部、掌、跖、軀干、四肢伸側。肝功能衰竭后膽固醇合成障礙，血膽固醇降低，黃色瘤可消退。黃疸常在瘙癢開始后半年至兩年出現，亦可首發癥狀即為黃疽[5]。總之，當前PBC的病因尚不明確，臨床診斷以實驗室檢查AKP、γ—GT明顯升高為主，治療上以對癥治療、免疫治療及防止肝硬化并發癥的發生為主，尚無特效治療。

[1] 盧德權.線粒體2型抗體在原發性膽汁性肝硬化診斷中的價值[J].西南軍醫,2010:12-13.

[2] 端木潛,何峰.熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化1年總結報告[J].實用肝臟病雜志,2009:23-25.

[3] 季瑞云.原發性膽汁性肝硬化患者血清免疫球蛋白及炎性因子水平分析[J].微循環血雜志,2009:28-30.

[4] 鄭永久,金悅等,原發性膽汁性肝硬化早期診斷的初步探討[J].中國醫藥導報,2009:68-72.

[5] 盧晶瑩.中西醫結合治療原發性膽汁性肝硬化[J].中國實用醫藥,2009:36-45.