藥物流行病學方法學探討

詹倩 賈錚 楊文銀

621000 綿陽市人民醫院藥劑科 (詹倩 賈錚 楊文銀)

藥物流行病學(pharmacoepidemiology)是1984年由Lawson DH首次提出的[1]。藥物流行病學即是用流行病學的基本原理、方法來研究藥物在人群中的應用及其效應的一門綜合性學科，它涉及臨床藥理學、統計學、社會學、經濟學等多門學科。

多年來，盡管各國藥政管理部門加強了新藥的臨床實驗、評價及審批工作，但由于臨床實驗的局限性，實際用藥過程的多樣復雜性，隨著藥物上市后監測工作的開展，藥物流行病學作為其中很重要的一個研究方法就越來越得到大家的重視。直至今天，世界上許多醫藥學院都開設了有關課程；不少的專業期刊、雜志和書籍也致力于推動該專業領域的發展；大的制藥公司、藥政機構都建立了藥品監督管理程序及法規[2]。本文和大家探討一下最近幾年來藥物流行病學各類研究方法的特點及方法學的發展。

藥物流行病學常被認為是流行病學方法在藥學領域中的應用[3]。傳統流行病學方法主要分為描述性研究、分析性研究和實驗性研究。描述性研究描述了疾病的發生頻度及其變動趨勢；疾病的發生是否與環境或人群的某個特征相關，包含對率的計算及其它描述群體中疾病和暴露的方法(如在藥物上市后監測中的病例組報告方法)。分析性研究又稱觀察性研究，包括病例對照研究(case-control study)和隊列研究(cohort study)，其重要特點是設立對照組對流行因素的假設進行檢驗。不同于分析性研究，描述性研究常常只能產生假設。實驗性研究主要指隨機臨床實驗(randomized clinical trials，RCT)。在普遍觀念中藥物流行病學常常運用非實驗性、觀察性方法，而忽略隨機臨床實驗方法的運用[3]。實際上，藥物流行病學不僅僅是部分流行病學方法的運用。

首先讓我們探討一下隨機臨床實驗在藥物流行病學中的地位。在新藥批準上市前研究階段尤其在后期研究中，隨機臨床實驗常是人體實驗的唯一方法，以至于相對于其他研究方法獨成體系。藥物流行病學則常常用于藥物上市后監測工作中的研究。這種分化趨勢會負面影響在藥物上市后監測工作中研究方法的發展。研究人員常希望能使用隨機臨床實驗方法，但當行不通時，則選擇觀察性研究方法，令它盡量與隨機臨床實驗相似。盡管最初的愿望是設計上的相似能吸取兩者的優點，但可能會適得其反。

讓我們來看看隨機臨床實驗和隊列研究之間的異同。兩者都由因及果，即從是否暴露到觀察發病頻率，有在不同暴露(如給藥和不給藥)之下的對照組。但兩者的性質是不同的，主要區別在于暴露因素的分配方法：比如是否暴露于某藥物是由調查者隨機給藥決定的還是由醫生在問診后處方給藥所決定的，即不同的研究組是否具有同質性。隨機臨床實驗研究通過隨機處理研究對象來控制混雜和偏倚，更側重于實驗條件的控制，數據的分析常以非參數統計方法運用較多。實際上，研究對象的隨機化處理常常只能減少選擇性偏倚。而隊列研究更強調對所有相關變量的評價，較多運用復雜的多變量統計方法來分析數據，在分析階段對變量進行控制。多變量統計方法的優點在于它考慮了其他危險因素的影響，并能定量分析危險因素之間的相互作用。由此可見，隨機臨床實驗研究設計常較嚴格，研究人群的選擇限制較多，只有小部分較健康的人群符合要求。即使其結論符合較嚴格的生物學現象，結論的外推應用也應慎而又慎之。而隊列研究的研究人群常從目標人群中取樣，更接近實際情況，只要研究對象的選擇具有代表性，其結論就常常能外推至目標人群。

故簡而言之，隨機臨床實驗和隊列研究具有不同的功效(efficacy)和有效性(effectiveness)。所謂功效是指在類似于隨機臨床實驗的理想條件下藥物是否具有預想的效果；而有效性是指在實際臨床條件下藥物是否有預想效果，是否是可接受，為了達到治療目的病人是否能承擔費用并忍受藥物不良反應等。隨機臨床實驗研究方法能衡量功效的大小，但是否能衡量有效性尚在討論之中。觀察性研究則更有利于實際臨床條件下效果的評價以及最后的決策分析。顯然藥物研究中功效和有效性都需要，但上市前研究偏重于功效和評價藥物安全性，上市后研究則還要考慮有效性。許多諸如倫理、費用和邏輯等因素決定了藥物一旦上市后不能僅依靠隨機臨床實驗。

隨著觀察性研究和實驗性研究的分化趨勢，有人認為觀察性研究不能確定因果關系。Elwood[4]指出甚至前瞻性臨床實驗由于其一定的局限性，也不能完全確證因果關系。的確，僅僅是存在聯系并不說明因果關系。然而很多學者都對之加以討論，認為不管是觀察性研究還是實驗性研究，聯系的發現還是有意義的。正如Hennekens和Buring所說的[2]，流行病學最初的目的在于判斷暴露和疾病間的聯系是否具有實際上的因果意義。只有當收集所有的有用信息，運用系統方法排除混雜和偏倚的影響后，經過全面的科學判斷才能確定聯系是否具有因果關系。

還有人認為流行病學研究方法有一個層次序列，隨機臨床實驗位于最頂端，隨之隊列研究，然后是病例對照研究和其它研究方法。Last[5]曾強調這點。但是實際上只有調查人員針對需要解決的問題以及特性提出恰當的問卷，而后針對研究目的設計的實驗方法和分析方法才是最適合的。無科學衡量標準地認為隨機臨床實驗方法最完善，甚至認為觀察性研究缺少價值是過于偏頗的。

在過去二十多年來藥物流行病學方法學有了顯著的發展，而且產生了針對藥物流行病學領域中某些特定問題的更精深的方法。關于觀察性研究，病例對照研究和隊列研究方法有了進一步完善，如大規模隊列研究的不同取樣方法等[6]，巢氏病例對照研究和回顧性隊列研究方法得到了更廣泛的應用；病例對照研究中對可能的混雜因素評價方法也有一些革新。隨著計算機技術、Internet技術的發展，大容量數據庫方法也日益得到大家的關注。所有這些方法學的完善都不斷地推動藥物流行病學研究的進一步發展。

[1] Lawson DH.Pharmacoepidemio1ogy:a new discip1ine[J].BMJ,1984,289:940-941.

[2] Hennekens CH,Buring JE.Epidemio1ogy in Medicine[M].Boston:Litt1e Brown Company,1987:83-95.

[3] 王大猷,王永銘.藥物流行病學——一門臨床藥理學與流行病學相結合的學科[J].中國臨床藥理學雜志,1996,12(2):122-129.

[4] E1wood JM.Critica1 Appraisa1 of Epidemio1ogica1 Studies and C1inica1 Tria1s[M].Oxford:Oxford University Press,1998:9-18.

[5] Last JM.Dictionary of Epidemio1ogy[M].Oxford: Oxford University Press,1995:31-39.

[6] Ray WA,Griffin MR.Use of Medicaid data for pharmacoepidemio1ogy[J].Am J Epidemio1,1994,134:837-849.