免疫吸附在系統性紅斑狼瘡治療中的應用進展

徐 晗(綜述),陳欽開(審校)

(南昌大學a.研究生院醫學部2009級;b.第一附屬醫院腎內科,南昌 330006)

目前,隨著環境污染、生態平衡的破壞、工作強度及飲食結構的改變等因素,系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的發病率呈逐年上升的趨勢。我國患病率為 70～100/10萬[1]。SLE是一種以多器官損害及產生多種自身抗體為主要特征的自身免疫性疾病,其發病原因復雜,機制尚未完全清楚。由于體內有大量的致病性自身抗體和免疫復合物,造成組織損傷,臨床可以出現各個系統和臟器損害的癥狀。因此,有效的治療SLE,防止其進一步發展有重要的意義。近年來,治療SLE的主要藥物及治療方式有:糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換等。自從糖皮質激素與免疫抑制劑被用于治療SLE之后,SLE患者的預后已有明顯改善。但總的來說,SLE的治療現狀仍不容過分樂觀:①較多患者出現藥物不良反應和治療相關并發癥[2];②運動療法、理療、血液凈化治療等,大部分患者只能控制癥狀,延緩病情的發展;③由于疾病的進展及一些治療帶來的不良反應,尤其是細胞毒藥物及糖皮質激素長期大劑量的應用可導致骨質疏松、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬性血管病、感染甚至死亡等,使得SLE患者的平均壽命明顯短于正常人群;④大劑量人體免疫球蛋白靜脈注射通過抗體封閉作用治療激素和免疫抑制劑不能控制的難治性患者,國內外均有成功經驗,但此法對不同的患者療效差異很大,也有一定的不良反應,價格昂貴,應用受限。因此,尋找一些高效、不良反應少的、新的治療SLE的方法已迫在眉睫。免疫吸附最早由 Terman D.S.等[3]成功用于治療重癥SLE,之后便陸續用于自身免疫性疾病的治療領域。在SLE中,免疫吸附主要用于重癥SLE的治療,通過清除體內致病性抗體及循環免疫復合物(CIC)達到治療的目的。近年來,對免疫吸附的研究不斷增多,頗受關注。

1 免疫吸附的原理

免疫吸附(Immunoadsorption,IA)療法是根據抗原與抗體特異性結合的原理,通過體外循環,經高選擇性的吸附作用,清除致病物質,以控制病變活動。IA器,即一種由高度特異性且具有生物親和力的抗原或抗體,或有特定理化親和力的物質作為吸附材料裝入特制的容器里,當血漿或全血從一端流入,直接與吸附劑表面接觸,血漿中的致病因子被吸附劑選擇性吸附后,“凈化”的血漿或全血可從另一端流入人身體[4]。

2 免疫吸附劑的分類

根據吸附劑與其吸附物之間相互作用的原理可將現有的免疫吸附劑分為生物親和型和理化親和型。生物親和型吸附劑又可分為:①抗原抗體結合型,指吸附柱載體上固著的吸附劑,通過抗原抗體相互作用吸附相應的物質;②補體結合型,固定補體Clq與免疫復合物Fc段結合,吸附以除去免疫復合物;③Fc段結合型,以蛋白A(protein A)為配基吸附血液中的抗體特別是Ⅰ分子的Fc段。理化親和型吸附劑又分為:①靜電結合型,通過吸附劑與被吸附物之間的靜電作用,吸附清除致病物質;②疏水結合型,吸附劑側鏈的疏水基團與被吸附物結合,吸附清除目的物。臨床上常用的吸附劑有:①葡萄球菌蛋白A(staphylococcal protein A,SPA),應用最廣泛。SPA吸附柱清除率最高,SPA具有與IgG特異性結合強、敏感性高、可逆性好[酸性溶液(pH2.5)中又可重新分離]等特點,可再生使用來清除體內的致病免疫球蛋白[5];SPA還可與抗乙酰膽堿受體抗體、抗HLA抗體等結合[6]。SPA-IA除了能有效吸附循環中的致病介質外,還具有免疫調節作用[6-7]。②脫氧核糖核酸(DNA),國內外發展最迅速,以球形碳化樹脂為載體材料,用特殊包膜固定DNA。作為SLE患者致病物質抗DNA抗體的抗原,它具有特異性識別和結合抗DNA抗體及其免疫復合物的功能。在IA中,SLE患者血液流經DNA免疫吸附柱時,其致病物質(即抗DNA抗體、抗核抗體及其免疫復合物)可被吸附而清除[8]。③多克隆羊抗人IgG抗體。采用瓊脂糖凝膠做載體將其固定,制成吸附劑,裝入吸附容器。④苯丙胺酸。為疏水性氨基酸,側鏈上的疏水基團可通過疏水親和作用力與免疫球蛋白結合,其中對抗DNA抗體,具有較高的選擇性,用聚乙烯醇凝膠做載體,固定苯丙氨酸制成白色球型的吸附劑。⑤色氨酸。也為疏水性氨基酸,側鏈上的疏水基團可通過疏水親和作用力與免疫球蛋白結合,其中對抗乙酰膽堿受體抗體具有較高的選擇性,用聚乙烯醇凝膠做載體,色氨酸做配體制成吸附劑。⑥C1q。將其自身固定在載體上,吸附抗Clq抗體及其抗體形成的免疫復合物。⑦硫酸葡聚糖。具有多聚陰離子結構,將其交聯至纖維素珠制成的免疫吸附柱,通過調節纖維素珠的孔徑,可改變與不同致病因子的親和力。

3 免疫吸附治療的適應證與不良反應

IA適應證廣,包括:①自身免疫性疾病:如SLE、類風濕性關節炎、系統性血管炎等;②腎臟疾病:如紫癜性腎炎、IgA腎病等及腎臟移植術后;③神經系統疾病:如格林-巴利綜合征、重癥肌無力等;④血液系統疾病:如血友病、冷球蛋白血癥、巨球蛋白血癥、自身免疫性溶血性貧血及多發性骨髓瘤等;⑤內分泌代謝病:如高脂血癥、甲狀腺危象、肥胖癥及1型糖尿病等;⑥其他:如免疫相關性皮膚病等;⑦中毒:有機磷中毒等[9-10]。

IA治療的不良反應主要表現為:過敏反應、激活補體系統引起的發熱、惡心、嘔吐、肌肉疼痛、呼吸困難[11]、血管炎和血栓形成。在SLE的治療中,絕大多數患者耐受良好;少數患者出現寒戰、發熱、發冷等流感樣癥狀;部分出現低血壓、皮疹,多在8 h內自愈;吸附顆粒進入血流可引起惡心、嘔吐、腹瀉和心動過速、心律失常等[12-14]。同時,IA治療費用高,大多數患者難以承受,且IA用于臨床治療的時間尚短,其安全性和治療的穩定性還有待進一步研究。

4 免疫吸附在SLE中的應用

SLE患者體內通常可檢測出大量的針對細胞核和細胞成分的自身抗體,如抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗磷脂抗體等,降低抗體水平可以有效改善患者的預后。2000年,Braun N.等[15]將SPA-IA治療用于8例常規免疫抑制劑治療抵抗的嚴重SLE患者,其中7例病情緩解,CIC和致病性免疫球蛋白下降,血肌酐(Scr)逐漸下降,全部患者蛋白尿減少且無復發。同時配合免疫抑制劑的使用可進一步抑制復發。同時提出:SPA-IA應作為 SLE其他治療無效時的體外治療。2000年,Suzuki K.[16]將右旋糖酐硫酸鹽(dextran sulfate,DS)纖維素柱的IA用于治療19例SLE患者,治療后平均SLE活動指數(SLE disease activity index,SLEDAI)由治療前的10.2下降為4.5,激素用量明顯減少。試驗暗示:IA用于治療SLE是有爭議的,包括它有一種類固醇樣效應。2002年,Graninger M.等[17]報道了5例使用環磷酰胺無效或有禁忌證的SLE患者,使用多克隆抗人IgG抗體吸附4～54周,SLE活動的臨床和實驗室指標都有所改善,如發熱、關節疼痛、面部紅斑、精神狀態、溶血性貧血好轉、白細胞計數升高、蛋白尿減少等。2005年,Stummvoll G.H.等[18]用羊抗人IgG吸附劑治療16例環磷酰胺(CTX)治療無效或治療有禁忌證的SLE患者。3個月后,蛋白尿水平下降,SLEDAI和抗dsDNA水平也有不同程度地下降,且激素用量顯著下降。提示IA能有效減少蛋白尿,降低抗dsDNA滴度,減少激素用量,并使全身狀況好轉。2009年,朱向軍等[7]將DNA-IA組患者在小劑量激素和CTX沖擊治療同時作IA治療,經2～3次吸附后,臨床癥狀明顯好轉;抗核抗體滴度、抗dsDNA抗體吸附率、免疫球蛋白中IgG等,凡高于正常參考值者皆下降至正常參考值內。血肌酐、尿中蛋白下降顯著,補體C3顯著升高。這些試驗證實了激素和CTX抑制淋巴細胞產生DNA抗體,IA治療能迅速清除已產生的DNA抗體,二者起協同作用,有利于迅速控制病情的進展,同時明顯減輕激素及免疫抑制劑的不良反應,臟器損害的發生率顯著降低[19]。

目前,IA在臨床上多應用于重癥SLE患者的搶救治療。及時采用IA治療,可在短期內快速清除患者體內的自身抗體和CIC,改善由自身抗體或免疫復合物介導的炎癥反應對重要器官的損害,控制狼瘡活動,使臨床癥狀快速緩解[19-21],可顯著提高療效,縮短緩解時間[22]。但對于病情程度較輕、重要器官無明顯受損、SLEDAI評分不高的患者給予IA治療雖也能通過清除自身抗體控制狼瘡活動,但臨床癥狀、體征變化不明顯,對這些患者不積極推薦IA治療。由于IA在臨床運用時間不長,故遠期療效還沒有試驗證實。

5 展望

目前SLE仍不能根治。但合理治療后可以緩解,尤其是早期患者,宜早診斷,早治療。SLE患者應綜合考慮病情,采取個體化的治療方案,聯合用藥。以藥物治療為主,以非藥物治療為輔,堅持治療,保護患者本身的免疫穩定機制。

IA療法是一種跨學科的血液凈化方法,有很多優點:①患者自身血漿回輸無需替代液,對血糖、電解質及酸堿平衡影響較小;②杜絕了輸血反應及各種血源性傳染病發生的可能性;③特異性吸附對正常血漿成分影響較小;④高效而不良反應小。隨著生物醫學工程學的迅速發展,其臨床應用范圍也正在日益擴大,除短期內對重癥SLE患者有明顯療效外,對其他自身免疫性疾病、腎移植術后免疫排斥反應的防治(尤其在常規抗排斥治療無效的情況下)及難治性腎臟疾病的治療可能也有著廣闊的應用前景。不過,對重型SLE患者長遠預后的影響則需要更多臨床試驗來觀察。

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