藥物對甲狀腺功能檢測的影響

雷國華，雷招寶，唐小珍

（豐城市人民醫院，江西 豐城 331100）

藥物常常改變實驗室檢測結果。據報告，影響實驗室檢測結果的藥物達4萬多種[1]。1971年Munzenberger等[2]報告了門診患者中藥物對實驗室檢測結果的影響，發現患者使用1種、2種、3或4種和≥5種藥物時分別使7%、16.7%、66.7%和100%的實驗室檢測結果受到干擾。Terleira等[3]在404例長期住院治療的患者中發現，藥物對實驗室檢測結果的影響可使患者住院時間明顯延長。在19741例次的藥物-實驗室試驗相互作用監測中發現5954例次出現假陽性結果，8442例次出現假陰性結果；每次假陽性結果導致住院時間延長0.051d（95%CI 0.001～0.102）；而每次假陰性結果導致住院時間延長 0.045d（95%CI0.008～0.081），結果使患者住院總天數分別延長303d和380d，從而導致住院總時間延長9.8%。藥物影響實驗室檢測結果的準確性，將直接導致臨床診斷與治療的正確性，可能導致誤診、漏診、延長患者住院時間、增加患者不必要的醫藥費用負擔。因此，防范藥物對實驗室檢測結果的影響具有積極的、重要的臨床意義。本文專門討論藥物對甲狀腺功能檢測的影響，供臨床醫務人員參考。

1 甲狀腺（激素）功能檢測的內容

根據甲狀腺激素的調節、合成、分泌和外周作用，及其在甲狀腺疾病中所起的作用，一般臨床上可能進行甲狀腺激素（T4）、 游離甲狀腺激素 （FT4）、3,5,3,-三碘甲狀腺原氨酸（T3）、游離 T3（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）和甲狀旁腺激素（PTH）的測定[4]。

2 影響甲狀腺激素檢測結果的藥物

2.1 促甲狀腺激素（TSH）

Kailajarvi等[1]調查 1998年 12月 1日至 1999年 9月 30日門診患者3845個實驗室檢測結果發現，有412個結果受到藥物的影響（10.7%）。其中TSH檢測結果1826個，受影響的結果228個（占總受影響結果的55.3%）。統計影響TSH檢測結果的藥物發現，前三位藥物是：糖皮質激素類116次（占228例次的50.9%，占412例次的28.2%）、甲氧氯普胺39例次（占 17.1%和9.5%）和普萘洛爾 25例次（11.0%和6.1%）。其余9個藥物分別是：氟哌啶醇23例次，丙戊酸17例次，胺碘酮13例次，肝素7例次，哌唑嗪4例次，鋰3例次，干擾素-α和嗎啡各2例次，多巴胺1例次。Surks等[5]還報道奧曲肽、碘、有機碘對比劑、膽囊造影劑、氨基苯乙哌啶酮、考來替泊（colestipol）、考來希胺、氫氧化鋁、硫酸亞鐵、硫糖鋁、雌激素、他莫昔芬、海洛因、美沙酮、二氯苯二氯乙烷（mitotane）、氟尿嘧啶、雄激素、合成代謝激素（如達那唑）、緩釋煙酸、二氯苯氧苯乙酸（fenclofenac）、甲滅酸（mefenamic acid）、水楊酸類、苯巴比妥、利福平、苯妥因、卡馬西平、丙基硫氧嘧啶、β-受體拮抗劑、白介素-2等也可影響TSH檢測結果。

2.2 甲狀旁腺激素（PTH）

Kailajarvi等[1]發現，357例次PTH檢測結果中有106例次受到藥物影響（占29.7%），排藥物影響實驗室檢測結果的第2位。影響PTH檢測結果的4個藥物分別是：呋塞米94例次（占 88.7%，94/106）、地爾硫卓 23 例次（占 21.7%）、異煙肼2例次（占1.9%）、多巴胺1例次（占0.9%）。

2.3 游離甲狀腺激素（FT4）

藥物影響FT4檢測結果的例次雖然不多（總870例次中僅49例次受影響，占5.6%），但涉及的藥物卻不少，排藥物影響甲狀腺激素檢測的第2位[1]。具體涉及的藥物為：普萘洛爾12 例次（占 24.5%，12/49）、胺碘酮 8例次（16.3%）、丙戊酸 8例次（16.3%）、利福平 7 例次（14.3%）、肝素 5 例次（10.2%）、苯妥因5例次（10.2%）、卡馬西平4例次（8.2%）、樸癇酮2例次（4.1%）[1]。

3 藥物影響甲狀腺激素測定結果的機制

3.1 影響TSH和甲狀腺激素的分泌[5]

一些藥物可通過減少TSH的分泌而降低血清TSH的濃度。這類藥物有多巴胺(劑量≥1μg/kgmin)、糖皮質激素類(如地塞米松≥0.5mg/d，氫化可的松≥100mg/d)和奧曲肽（≥100μg/d）。除了甲巰基咪唑和丙基硫氧嘧啶能降低甲亢患者甲狀腺激素的生成外，一些常用的其他藥物也可減少甲狀腺激素的分泌。例如長期使用鋰劑治療可通過干擾甲狀腺激素合成而使50%的患者甲狀腺激素的分泌降低，其中20%的患者出現亞臨床甲減癥狀，20%發生明顯的甲減。正常受試者每日給予1～2mg的無機碘（不包含飲食碘）可發生T4和T3分泌的暫時減少而暫時刺激TSH的分泌。含碘的有機碘化合物（如含碘造影劑）在體內脫碘后也會產生無機碘一樣的效果。氨基苯乙哌啶酮、甲磺丁脲、磺胺類藥物也可能對T4、T3和TSH的分泌產生輕微影響。碘化物和含碘化合物可能使甲狀腺功能正常的患者發生甲亢。胺碘酮也可通過引起甲狀腺炎而導致甲亢。

3.2影響甲狀腺激素的吸收

T4和T3的結合物能分泌至膽汁中，而在小腸中又游離出來被重吸收。膽酸螯合劑考來替泊和考來希胺可與T4結合而減少其吸收，在使用T4治療的甲減患者這種影響更為明顯。硫酸亞鐵、氫氧化鋁、硫糖鋁等也是通過這一機制而影響甲狀腺激素吸收的。但這些藥物對甲狀腺功能正常的受試者無影響[5]。Cooper等[6]也報道2例80歲和79歲的老年患者口服環丙沙星而使左旋甲狀腺素吸收減少，1例TSH增加至44m IU/L（參考值 0.4～4.4 m IU/L），FT4 減至 4pmol/L（參考值12～22pmol/L），FT3 減至 1.0pmol/L （參考值 3.1～6.3pmol/L）。另 1例 TSH從 1.6增加至 19m IU/L，FT4從 22減至 13pmol/L。停用環丙沙星后其他藥物照用，患者的甲狀腺功能試驗迅速恢復正常。Siraj等[7]也報告雷諾昔芬（選擇性雌激素受體調節劑）導致左旋甲狀腺素吸收不良1例。

3.3 影響甲狀腺激素的分布[5]

血清中＞99%的T4和T3是與下列三種主要的轉運蛋白之一結合后進行轉運的：甲狀腺素結合蛋白（TBG，肝臟合成的糖蛋白）、轉甲狀腺素蛋白（transthyretin）和白蛋白。TBG是最重要的結合蛋白，約70%的T4和大部分的T3與TBG結合。雖然僅0.1%的T4和T3是以游離形式存在的，但只有游離型的激素起決定作用。雌激素（口服避孕藥和替代治療）、他莫昔芬、海洛因、美沙酮、氟尿嘧啶等通過增加血清TBG濃度而影響T4和T3的分布。雄性激素、緩釋煙酸、達那唑、糖皮質激素類等則可降低TBG和T4的濃度。一些藥物通過血清結合蛋白的取代也可影響甲狀腺素和TSH的分布。如呋塞米在通常治療血藥濃度時并不影響甲狀腺素的濃度，但在大劑量（80mg每次靜注）時可導致血清FT4增加和總T4濃度降低。 水楊酸鹽（＞2.0g/d）和 salalate（1.5～3.0g/d）也可抑制 T4和T3與TBG的結合，水楊酸鹽還可抑制與轉甲狀腺素蛋白的結合而導致FT4增加。通過升高或降低血清TBG而影響甲狀腺激素的分布所產生的臨床作用有限。

3.4 影響甲狀腺激素的代謝

T4和T3在體內大部分通過脫碘代謝，同時也有葡萄糖酸和硫酸結合。苯巴比妥和利福平增加肝臟微粒體藥物代謝酶生成并提高其活性而增加T4和T3的代謝而導致T4和T3血清濃度降低，這對甲減患者使用甲狀腺素治療極為不利。苯妥因和卡馬西平對T4和T3的影響要復雜一些，但主要仍在誘導肝臟藥物代謝酶這個環節[5]。Cansu等[8]在55例新近診斷為癲癇的兒童中進行的前瞻性研究發現，奧卡西平治療 3～6個月患兒血清 T4、FT4、T3、FT3和反 FT3明顯降低，而丙戊酸則無明顯影響，但丙戊酸治療6個月TSH明顯增加。verrotti等[9]在32例新近診斷為癲癇的兒童中也發現，用藥3～12個月，卡馬西平明顯降低T4和FT4濃度，T3、FT3和TSH無變化，而丙戊酸治療的兒童上述甲狀腺激素水平均無變化。

丙基硫氧嘧啶、胺碘酮、普萘洛爾（＞160mg/d）通過抑制T4 5＇-脫碘酶活性而輕度增加 T4濃度，而阿替洛爾、alprenolol、美托洛爾等β-阻滯劑則無影響。大劑量糖皮質激素類（如地塞米松4mg/d）在用藥數天內可使血清T3濃度降低30%，但長期用藥可因TBG的產生減少而輕度降低T4濃度[5]。

3.5 其他機制

慢性炎癥和腫瘤患者長期使用細胞因子治療可能發生甲狀腺功能失調，其機制不明。干擾素-α可使20%的患者產生抗甲狀腺過氧化酶抗體，有時導致短暫的甲亢、甲減或兩者兼有。使用干擾素-β和干擾素-δ則對甲狀腺功能無影響。白介素-2治療也偶可引起20%的患者發生無痛性甲狀腺炎[5]。

4 避免藥物影響甲狀腺激素測定結果的措施

4.1 停用相關藥物

檢驗人員應及時告知臨床醫生對檢測結果有干擾的藥物，在不影響治療的情況下停用干擾藥物，或改用對檢測結果無干擾的藥物，力求臨床檢測結果無誤，做到準確診斷與正確治療。

4.2 改變測定對象與方法

有時改變檢測方法可避免藥物對檢測結果的干擾，如卡馬西平對T4和FT4的檢測有干擾，但對T3和FT3則無干擾，此時可選擇檢測T3和FT3來規避干擾[8,9]。檢驗人員應熟悉檢測項目的操作程序，在藥物對實驗有干擾時可改用特異性好的檢測方法。

4.3 構建藥物干擾檢驗結果的信息平臺

有條件的醫療機構應組織有關人員將零散的藥物影響檢測結果的資料進行收集與整合，建立高效的藥物-檢驗相互作用知識服務平臺[10]，實時監測處方和醫囑中的藥物對檢測結果的影響，為臨床醫生在選擇實驗室檢測項目前提供參考，起到提示預警的作用。

5 結語

許多藥物對甲狀腺激素的檢測有影響，目前國內臨床醫務人員對此未給予足夠的重視，相關報道也不多見。藥物對甲狀腺激素檢測的影響對于醫生的臨床診斷正確與否以及隨后的治療效果的監測都有非常重要的意義，臨床醫生、護士、檢驗人員和臨床藥師都應該對此予以關注。

[1]KailajarviM,Takala T,Gronroos P,et al.Reminders of Drug Effects on Laboratory Test Results[J].Clin Chemistr,2000,46(9):1395-1400.

[2]Munzenberger P,Sister E.The incidence of drug-diagnostic test interferences in outpatients[J].Am JHosp Pharm,1971,28(10):786-791.

[3]Terleira A,Portolés A,Rojas A,Vargas E.Effect of drug-test interactions on length of hospital stay[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2007,16(1):39-45.

[4]丁振若,于文彬,蘇明權.實用檢驗醫學手冊[M].第1版,北京:民軍醫出版,2002:671-678.

[5]Surks MI,Sievert R.Drugs and Thyroid Function[J].N Engl JMed,1995,333(25):1688-1694.

[6]Cooper JG,Harboe K,Frost SK,et al.Ciprofloxacin interacts with thyroid replacement therapy[J].BMJ,2005,330(7498):1002.

[7]SirajES,GuptaMK,ReddySS.RaloxifeneCausingMalabsorption ofLevothyroxine[J].ArchInternMed,2003,163(11):1367-1370.

[8]CansuA,SerdarogluA,CamurdanO,etal.Theevaluationofthyroidfunctions,thyroidantibodies,andthyroidvolumesinchildren withepilepsyduringshort-termadministrationofoxcarbazepineand valproate[J].Epilepsia,2006,47(11):1855-1859.

[9]VerrottiA,LausM,ScardapaneA,etal.Thyroidhormonesinchildrenwithepilepsyduringlong-term administrationofcarbamazepineandvalproate[J].EurJEndocrinol,2009,160(1):81-86.

[10]萬福明,向 華,賈如琴,等.藥物干擾檢驗結果的信息平臺構建方法[J].重慶醫科大學學報,2008,35(8):997-999.