厄洛替尼單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

符煒 顧麗梅 錢屹崟 徐新才

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的 70%,多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期。目前以含鉑類藥物的聯(lián)合化療并配合局部放射治療為主要治療手段,但細(xì)胞毒性化療藥物及放療均具有明顯的不良反應(yīng),而老年肺癌患者體質(zhì)較弱,且往往合并心、腦、肝、腎等臟器慢性基礎(chǔ)疾病,對(duì)放化療的耐受性和順應(yīng)性較差,這部分老年患者需要使用一些低毒性的治療方案來延長生存期,提高生活質(zhì)量[1]。近年來,一個(gè)新的藥物類別——分子靶向治療藥物應(yīng)用在惡性腫瘤治療中,取得確切的療效且毒性反應(yīng)低。厄洛替尼是于 2007年3月在中國上市的用于治療晚期 NSCLC的分子靶向治療藥物,本研究采用厄洛替尼單藥治療 14例老年晚期NSCLC,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組病例為自 2007年6月至2010年2月收治的 14例老年晚期 NSCLC患者,均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅲb～Ⅳ期 NSCLC,年齡 61～82歲,平均(70.42±5.84)歲;男 10例,女 4例;吸煙者 9例,非吸煙者 5例。其中腺癌 4例,鱗癌 10例。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[2]至少有 1個(gè)可測(cè)量的病灶,14例中肺轉(zhuǎn)移 9例,骨轉(zhuǎn)移 6例,腦轉(zhuǎn)移 4例,肝轉(zhuǎn)移 1例,胸腔積液 3例,心包積液 1例。有 2個(gè)器官轉(zhuǎn)移 5例,有≥3個(gè)器官轉(zhuǎn)移 2例。

所有病例入組時(shí)已停止化療 3周以上,且預(yù)計(jì)存活時(shí)間≥2月。根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),0～1分9例,2～3分 5例。血象、肝腎功能基本正常:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥3.5×109/L,血小板(PLT)≥90×109/L;膽紅素 ＜正常上限的 1.5倍,谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＜正常上限的 2倍;肌酐清除率 ＜45ml/min,無其他嚴(yán)重潛在性疾患。治療期間不接受其他抗腫瘤治療,包括細(xì)胞毒藥物、免疫藥物及放療。

1.2 治療方法 入組后患者口服厄洛替尼 150mg/d,至少在進(jìn)食前 1h或進(jìn)食后 2 h服用,持續(xù)用藥直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。

1.3 客觀療效及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)用藥前(基線時(shí))進(jìn)行頭及胸部 CT、腹部超聲、骨掃描、血常規(guī)、肝腎功能等檢查。用藥后 4周、8周對(duì)可測(cè)量病灶進(jìn)行復(fù)查以評(píng)價(jià)近期療效。用藥 8周后每 2月重復(fù)檢查 1次,直至疾病進(jìn)展。

近期療效:按照 WHO(1981年)實(shí)體瘤統(tǒng)一評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。以 CR+PR計(jì)算有效率(RR);以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):從首次用藥至病情進(jìn)展或有新病灶出現(xiàn)的時(shí)間;生存期(OS):指患者首次用藥到任何原因死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。隨訪從治療開始到疾病進(jìn)展或患者死亡,末次隨訪截止時(shí)間為 2010年2月15日。不良反應(yīng):依據(jù)美國國家癌癥研究院(NCI)指定的毒性評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為 0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,以 Kaplan Meier統(tǒng)計(jì)中位疾病進(jìn)展時(shí)間(MTTP)和中位生存時(shí)間(MST)。2組間比較采用卡方檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 14例均可評(píng)價(jià)近期療效,無 CR者,PR 4例,SD 4例,PD 6例,RR為 28.57%,DCR為57.14%。其中腺癌患者 DCR為 75%(3/4),鱗癌患者DCR為 50%(5/10),兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);男性患者 DCR為 60%(6/10),女性患者 DCR為 50%(2/4),兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);吸煙患者 DCR為 55.56%(5/9),非吸煙患者DCR為 60%(3/5),兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 癥狀改善情況 14例中,癥狀改善和生活質(zhì)量提高的有 10例,癥狀改善率為 71.43%。主要表現(xiàn)為咳嗽、氣促、胸悶好轉(zhuǎn),以及疼痛、乏力感減輕和 ECOG標(biāo)準(zhǔn)體力狀態(tài)改善。腫瘤相關(guān)癥狀改善出現(xiàn)時(shí)間最短 3 d,最長 3周,中位癥狀緩解時(shí)間 10 d。8例 PR和 SD患者中均出現(xiàn)比較顯著的癥狀改善和生活質(zhì)量提高(100%),6例PD患者中有2例(33.33%)出現(xiàn)不同程度的改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),提示癥狀改善率與 DCR相關(guān)。

2.3 TTP和 OS 至隨訪截止時(shí)間,本組病例無失訪者。治療組 MTTP為 5.1月;MST為 8.2月,OS最短 3月、最長 16月;1年生存率為 28.57%。

2.4 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為皮疹(9/14),表現(xiàn)為鼻翼兩側(cè)及背部痤瘡樣皮疹,8例 PR、SD患者和 1例 PD患者可見皮疹,其中 8例為Ⅰ ～Ⅱ度,1例 PR患者皮疹為Ⅲ度,經(jīng)過對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),未減量及停藥。其次為腹瀉(3/14)、皮膚干燥(3/14)、厭食(3/14)、口腔黏膜炎(2/14)、ALT升高(1/14),多為Ⅰ ～Ⅱ度不良反應(yīng),給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎,無藥物相關(guān)性死亡。

3 討論

隨著人類壽命的延長和肺癌發(fā)病率的升高,全球老年人肺癌的發(fā)病率和死亡率逐漸上升,據(jù)報(bào)道,＞30%的肺癌發(fā)生于老年人,且 ＞80%的老年肺癌為NSCLC。目前晚期NSCLC的治療手段仍有限,而針對(duì)老年患者往往以最佳支持治療為主,國外的數(shù)據(jù)已證明晚期肺癌如果不進(jìn)行有效的藥物治療而僅給予最佳支持治療,基本不可能自行緩解,生存期短[3]。近年來,隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的研究和進(jìn)展,分子靶向藥物在惡性腫瘤治療中的地位日益重要,此類藥物是在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn),促使腫瘤細(xì)胞凋亡,而對(duì)正常細(xì)胞的殺傷力較小,因此在產(chǎn)生抗腫瘤作用同時(shí)不良反應(yīng)相對(duì)較輕,患者能很好耐受[4]。

厄洛替尼是一種新型的口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)位于HER 1/表皮生長因子受體(EGFR)分子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的三磷酸腺苷(ATP)特異性結(jié)合。通過抑制 ATP與HER 1/EGFR的結(jié)合,有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,降低腫瘤細(xì)胞黏附能力,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)對(duì)化療的敏感度,從而延長腫瘤患者生存期。藥學(xué)研究顯示本品口服后 60%被吸收[5],生物利用度良好,半衰期約 36 h,患者的年齡、體質(zhì)量、性別與藥物的清除速率無顯著關(guān)系。國外的臨床試驗(yàn)及國內(nèi)的研究均表明,厄洛替尼能顯著延長患者生存時(shí)間,能較好的改善氣急、咳嗽、疼痛、乏力等癥狀[6-7]。

基于厄洛替尼的用藥方便(可以在家服藥、門診隨訪治療)、特異性高、癥狀緩解迅速、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn),本研究將其應(yīng)用于老年NSCLC患者,觀察其療效和安全性。研究結(jié)果表明,厄洛替尼單藥治療老年晚期 NSCLC有效率為28.57%,DCR為 57.14%,MTTP為 5.1月,MST為 8.2月,與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道相仿。本組研究發(fā)現(xiàn)腫瘤控制率與性別、病理及是否吸煙無明顯相關(guān),這與BR21臨床研究提示厄洛替尼對(duì)亞洲女性不吸煙的腺癌患者效果較好有一定偏差[6],可能與本組樣本量偏小相關(guān);但也有報(bào)道認(rèn)為男性肺鱗癌患者同樣可以從厄洛替尼中獲得明顯的生存收益[8-9],與本組結(jié)果相一致,因此臨床上對(duì)男性、有吸煙史、鱗癌患者仍可以考慮應(yīng)用厄洛替尼來進(jìn)行治療。

在改善患者臨床癥狀上,本研究顯示改善率為 71.43%,即使 2例 PD患者也得到了不同程度的改善,其中以咳嗽、氣促、疼痛的緩解較顯著,同時(shí)患者的體能狀況好轉(zhuǎn),生活質(zhì)量提高。在安全性方面,本組觀察到的不良反應(yīng)主要為皮疹和腹瀉,但無因不良反應(yīng)需停藥者。4例PR、SD患者均出現(xiàn)了Ⅰ ～Ⅲ度皮疹,但 6例 PD患者中僅 1例有Ⅰ度皮疹,既往的一些臨床研究也提示有皮疹者與腫瘤控制及生存期相關(guān),但是其機(jī)制尚不明確[6,10-11]。

肺癌的個(gè)體化治療一直是肺癌研究的重點(diǎn)和趨勢(shì),老年晚期 NSCLC患者的生存期不長,因此選擇有效、方便、耐受性好的治療方法十分重要。本組應(yīng)用厄洛替尼單藥治療老年晚期NSCLC患者安全、有效、依從性好,值得在臨床上開展進(jìn)一步應(yīng)用研究。

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