三陰性乳腺癌的內科治療

秦文星,王雅杰,王 寧

(第二軍醫大學長海醫院腫瘤科,上海,200433)

三陰性乳腺癌(TNBC)約占乳腺癌總體的12%～20%[1-2],常表達CK5/6,過量表達表皮生長因子受體(EGFR)。三陰性乳腺癌患者發病年齡早,常出現在絕經前婦女中,腫瘤細胞分化差,惡性程度高,進展快,復發和轉移早,病死率高。三陰性乳腺癌所具有特殊的生物學行為和臨床病理特征是近幾年研究的熱點之一。傳統的內分泌治療及針對Her-2的靶向治療對三陰性乳腺癌無效,而且目前尚無針對三陰性乳腺癌的治療指南,因此只能按乳腺癌常規化療進行。雖然三陰性乳腺癌對化療敏感,但是遠期效果不佳,因此三陰性乳腺癌患者預后較差。

1 化 療

三陰性乳腺癌的無進展生存期及總生存期均較短。因此,作者亟需探索新的化療方式,尋找對三陰性乳腺癌敏感、有效的細胞毒性藥物。三陰性乳腺癌患者對化療比較敏感[3-5],且大劑量化療更受益[2-7]。

1.1 鉑類

鉑類化療藥主要是通過引起腫瘤細胞DNA的鏈間及鏈內交聯,破壞DNA,阻止DNA的轉錄和翻譯而起到殺滅腫瘤細胞的作用。BRCA1通過對同源DNA雙鏈的重組而在DNA雙鏈修復中起著重要作用。BRCA1正常功能的缺失將導致DNA修復的錯配、基因的不穩定[8]。在大部分三陰性乳腺癌患者中,BRAC1功能減弱或者無功能[9]。P53基因在DNA修復起著重要作用,約82%的三陰性乳腺癌患者P53基因存在突變[10],腫瘤細胞DNA修復功能喪失,從而為可以破壞腫瘤細胞DNA的鉑類物質提供了治療理論依據。正在進行的 Ⅱ期臨床試驗NCT00483223旨在研究順鉑作為一線化療在三陰性乳腺癌中的總緩解率。正在進行的Ⅲ期TNT臨床試驗則是為了驗證卡鉑是否比紫杉醇對三陰性乳腺癌患者更有效、更易耐受的設想。該試驗主要觀察目標為客觀緩解率、至進展時間、總生存率和毒性等,從而判斷在治療三陰性乳腺癌患者中卡鉑是否比紫杉醇更具優勢。

1.2 伊沙匹隆

伊沙匹隆是第一個半合成的epothilone β內酰胺類似物,可以導致微管的穩定、細胞周期停滯和細胞的凋亡,不易產生多藥耐藥蛋白或者P-糖蛋白導致的耐藥。目前,美國FDA已經批準其聯合卡培他濱用于蒽環或紫杉醇類藥物治療失敗的轉移性或者局部晚期乳腺癌患者,或者單藥用于蒽環類、紫杉醇類和卡培他濱治療失敗的患者[11-12]。Thomas等[11]應用伊沙匹隆聯合卡培他濱用于蒽環類和紫杉醇類治療失敗的轉移性乳腺癌患者時,發現187名三陰性乳腺癌患者中,與卡培他濱單藥相比,伊沙匹隆聯合卡培他濱組的風險比為0.68(95%CI:0.50～0.93),即三陰性乳腺癌患者可以從含伊沙匹隆化療中獲益,而且聯合化療的療效好于單藥。

1.3 納米粒蛋白結合型紫杉醇

納米粒蛋白結合型紫杉醇是通過納米技術把紫杉醇和只有紅細胞1%大小的納米白蛋白顆粒結合在一起的新一代紫杉醇納米制劑。美國FDA已經批準Abraxane用于治療轉移性乳腺癌的新藥申請。與紫杉醇相比,Abraxane具有作用時間長,副作用小的優勢。在對比Abraxane和傳統的乙醇、蓖麻油溶解的紫杉醇在乳腺癌中作用的Ⅲ期臨床試驗中,Gradishar等[13]發現Abraxane更有效更安全,并且分析Abraxane可能通過2種途徑到達腫瘤細胞:①腫瘤新生血管內皮細胞壁;②受體介導的胞吞作用。而這種胞吞作用受小窩蛋白-1的調節。Pinilla等[14]發現三陰性乳腺癌患者常表達小窩蛋白-1,從而有利于這種胞吞作用。

1.4 曲貝替定

曲貝替定可能作用于核苷切除修復或者同源重組修復,目前正在進行的二期臨床實驗,將曲貝替定用于三種轉移性乳腺癌亞型:三陰性乳腺癌患者;Her-2陽性患者;BRCA突變攜帶患者[15]。

2 內分泌治療

對于激素受體陽性的乳腺癌患者,可從傳統的內分泌治療中獲益。但三陰性乳腺癌患者其ER和PR均為陰性,對傳統的內分泌治療無反應。生長激素釋放激素(GHRH)可以促進腫瘤的生長、增殖,在腫瘤的發生發展中起著重要的作用。Koster等[16]在三陰性乳腺癌的組織標本中檢測到GHRH、GHRH受體及其功能片段SV1的mRNA的表達。這可能為作者提供了1個新的內分泌治療的靶點,利用 GHRH類似物封閉GHRH受體,從而終止下游一系列信號傳導活動;或者利用GHRH抑制物,抑制GHRH的作用,從而起到治療三陰性乳腺癌的作用。

3 靶向治療

目前,腫瘤的治療已經進入了一個靶向治療的時代,隨著越來越來的腫瘤細胞的信號傳導通路的發現,學者們研發了一批批針對信號傳導通路關鍵點的靶向藥物。

3.1 EGFR抑制劑

西妥昔單抗為重組人鼠嵌合的單克隆抗體,可以競爭性抑制EGFR和配體的結合,從而阻斷受體相關激酶的磷酸化作用。約三分之二的三陰性乳腺癌患者 EGFR過表達[2,17],因而針對EGFR的靶向治療成為三陰性乳腺癌治療的方法之一。在O'Shaughnessy等[18]進行的1項比較伊立替康(90 mg/m2)、卡鉑(AUC 2)聯合西妥昔單抗(250 mg/m2)與否的Ⅱ期臨床試驗中,聯合西妥昔單抗組的緩解率明顯高于非聯合組(49%VS 30%,P<0.05)。

3.2 血管生長抑制劑

貝伐單抗是重組的人源化的IgG1單克隆抗體,其可與血管內皮生長因子(VEGF)結合,阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用,從而阻礙新生血管的生成。正在進行中的CALGB 40603試驗旨在比較在三陰性乳腺癌患者中應用紫杉醇為主的化療方案聯合卡鉑或貝伐單抗,以明確患者是否可以從卡鉑及貝伐單抗中受益。BEATRICE(NCT00528567實驗)三期臨床試驗則是為了評價貝伐單抗對三陰性乳腺癌患者的有效性和安全性。患者被分為化療組及化療聯合貝伐單抗組,試驗的主要終點是無病生存期。

3.3 PARP抑制劑

PARP抑制劑即聚ADP核糖聚合酶抑制劑。PARP是單鏈DNA斷裂修復過程的關鍵酶。當DNA受到破壞后,PARP與其暴露段結合,并召集DNA多聚酶、DNA連接酶等來介導單鏈DNA斷裂修復。PARP抑制劑則抑制了DNA修復所需酶的聚集,從而抑制了單鏈DNA的修復。從而在細胞周期的S期,復制叉停留在單鏈DNA斷裂位點[19-20]。在正常細胞,斷裂的單鏈DNA可以通過同源重組而得到修復。然而在BRCA缺陷的細胞,這一修復通路缺失,從而使得DNA斷裂無法得到修復。DNA斷裂造成了基因的不穩定以及細胞的凋亡[21]。KU-0059436(AZD2281),ABT-888和BSI-201對于三陰性乳腺癌的作用,目前正在研究之中[22-24]。

3.4 Src抑制劑

達沙替尼是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,可以通過抑制src而起作用。研究顯示其對三陰性乳腺癌細胞株有效。Finn等[25]發現三陰性乳腺癌細胞株對達沙替尼敏感,而且小窩蛋白-1、膜突蛋白(moesin)和yes蛋白表達升高與達沙替尼作用正相關,敏感性和特異性分別為88%和86%。Huang等[26]對乳腺癌、卵巢癌等實體瘤細胞株進行達沙替尼藥敏實驗,發現最敏感的腫瘤類型為三陰性乳腺癌。

3.5 mTOR抑制劑

PTEN為腫瘤抑制基因,研究發現在三陰性乳腺癌中 PTEN基因的缺失非常頻繁。PTEN基因(磷酸酶和張力蛋白同系物)是哺乳動物中雷帕霉素(mTOR)途徑靶點的負調控物。因而可以通過抑制mTOR從而達到治療三陰性乳腺癌的目的。研究以蒽環合紫杉為基礎的方案加或不加mTOR抑制劑依維莫司的隨機新輔助化療治療三陰性乳腺癌的 NCT00499603實驗正在進行中。

3.6 多靶點酪氨酸激酶抑制劑

三陰性乳腺癌常表達c-kit[27]。伊馬替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑,對c-kit信號轉導通路有抑制作用,從而可能成為對三陰性乳腺癌有效的藥物。在胃腸道間質瘤患者,KIT基因的突變和伊馬替尼的療效呈正相關。然而,研究表明,在乳腺癌患者中KIT基因很少發生突變[28]。在一項小型二期臨床試驗中,伊馬替尼對于治療進展期三陰性乳腺癌并未顯示有效性[29]。因此伊馬替尼對三陰性乳腺癌的作用有待進一步研究來確定。

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