苦參及其制劑的質量控制研究進展

曹伶俐 鄭州澍青醫學高等?？茖W校(鄭州 450000)

苦參為豆科Leguminosae蝶形花亞科Papilionideae Giseke槐屬SophoraLinn.苦參Sophora flavescens Ait.的干燥根。味苦,性寒,入心、肝、胃、大腸、膀胱經;功能清熱燥濕,殺蟲,利尿;用于濕熱瀉痢、腸風便血、濕毒、瘡瘍痔瘡出血、皮膚搔癢、小便不利、黃疸、淋病、水腫、帶下、陰癢、疥癬、麻風等癥。分布較廣,除西藏以外,我國其它各省均有分布,其它國家如日本、朝鮮、俄羅斯西伯利亞地區也有分部。研究證明苦參中的生物堿和黃酮類是其主要有效成分。其臨床主要用來治療寄生蟲病、細菌性疾病、乳糜尿、哮喘、心率失常、慢性乙肝炎、腎小球腎炎、肝硬化腹水[1]、癌癥、失眠癥、躁狂癥、皮膚病、婦科炎癥(如痛經、白帶、尿道炎)等。另外,苦參中的黃酮類成分還有降糖活性,黃秋云[3]等報道苦參提取物不僅治愈了糖尿病患者的皮膚病,而且患者的血糖也轉為正常,并分離得到抗糖尿病活性成分為異黃酮及異黃酮苷。

1 制劑 隨著藥劑水平的發展,苦參及其相關成分的劑型也得到了充足發展。筆者按照原生藥和有效成分總結如下:其原生藥制劑主要有合劑,如苦參合劑、洗劑,如殺菌止癢洗劑、復方苦參洗液等,這類劑型多為婦科外用藥;以其主要有效成分制成的劑型[2,3]有注射劑、片劑、膠囊劑,如注射用苦參素、注射用苦參堿、苦參素注射液、苦參堿注射液、苦參素葡萄糖注射液或氯化鈉注射液、苦參堿葡萄糖注射液或氯化鈉注射液,這類劑型在治療癌癥、乙肝等方面貢獻較大;片劑,如苦參素片、苦參素分散片、苦參堿腸溶片、苦參堿陰道泡騰片;膠囊劑,如苦參素膠囊、苦參素葡萄糖膠囊、鞣酸苦參堿膠囊;軟膠囊,如苦參素軟膠囊、苦參堿膠丸;栓劑,如苦參堿栓;滴眼劑,如苦參堿滴眼液;丸劑,例如苦參堿滴丸;此外還有苦參堿陰道凝膠、軟膏劑(苦參堿乳膏劑)等。其新劑型有苦參堿緩釋片、氧化苦參堿緩釋片、靶向氧化苦參堿毫微粒、苦參素磷脂納米粒等。

2 含量測定 2.1 分析手段 目前,質量控制的分析方法有多種:色譜法(TLC、GC、HPLC、 HPCE、HSCCC等 )、光譜法 (UV、 IR、 NMR、 M S)、聯用技術(GC-MS、 ESI-MS等 )、X 射線衍射、生物技術 (如DND技術)等?？鄥⒓捌鋸头街苿┋熜Т_切、應用廣泛且歷史悠久,其質量控制方法也日趨完善。其方法主要有可見 -紫外分光光度法、TLC、HPLC、GC、ELSD及其各個分析手段聯合的應用等?！吨腥A人民共和國藥典(2000版一部)》中苦參的含量測定項是用薄層掃描法,以苦參堿為定量指標對其質量進行控制。隨著儀器的發展和普及,分析手段也不斷發展。2003年以前,研究者大都用薄層掃描法對苦參含量進行測定;到 2003年已經有大量的文獻報道用 HPLC法;到 2005年,《中華人民共和國藥典(一部)》將苦參藥材含量測定的方法改為 HPLC法,成分指標增加為氧化苦參堿和苦參堿,定量指標是兩個堿的總量。這表明在分析手段上又向高精密發展了一步,在定量上更趨于合理化。

2.2 測定指標 在苦參的相關報道文獻中,大量文獻報道的含量測定指標大都是其生物堿活性成分(苦參堿和氧化苦參堿),而且大多采用外標法計算含量,也有用槐定堿做內標計算含量的報道[4]。單一指標成分的含量測定主要有氧化苦參堿、苦參堿、異苦參酮[5]、三葉豆紫檀苷[6]等;多指標測定其含量的報道,以同時測定氧化苦參堿和苦參堿的含量居多,也有同時測定三個及三個以上成分的,如日本平山總良采用電子對 HPLC法對苦參中的苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐定堿、三葉豆紫檀甙及山槐素進行同步定量測定;劉炳茹[7]等采用 HPLC法同步測定苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、氧化槐果堿;李培凡等[8]用 HPLC法同時測定苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和槐胺堿的含量等。由此可見,苦參含量分析手段不斷的高靈敏度發展,指標成分從單一指標向多個指標過渡。這標志苦參的質控水平在不斷的提高。

以上的質量控制指標多是針對苦參生物堿成分。而關于苦參黃酮類成分的含量測定報道較少。但是,近年來,針對苦參黃酮類成分的藥理、藥效及臨床研究已全面展開。隨著苦參黃酮類成分的開發應用,把苦參黃酮類成分納入苦參及其制劑的質控指標中將提到日程上來。

2.3 含量測定的影響因素 對苦參及其復方制劑進行定量控制,特別是以苦參堿和氧化苦參堿為指標成分定量時,需要注意其成分的相互轉化問題。宋小妹等[9]研究認為影響苦參堿和氧化苦參堿相互轉化的主要因素是提取溶劑和配伍,數據分析表明以氯仿為溶媒總生物堿收率明顯高于水提法,并且成分以氧化苦參堿為主;水煎煮法中苦參堿和氧化苦參堿含量近乎相當;苦參與不同藥物配伍后,主要生物堿(苦參堿和氧化苦參堿)的含量比率發生一定的變化,且不同復方的配伍對其影響也不盡相同。在苦參與地龍、苦參與黃柏、苦參與雷丸的配伍中,以地龍影響最為顯著。陸蘊如等[10]研究苦參復方時發現,其成分受水、熱等因素及與共存的還原性成分如原兒茶醛等作用,使氧化苦參堿的含量逐漸降低直到消失,苦參堿含量逐漸增加?？鄥⑴c丹參、茵陳,苦參與黃柏,苦參與車前草,苦參與茯苓等配伍,與水共煎煮,氧化苦參堿的含量逐漸降低,苦參堿含量逐漸增加。由此可見,對苦參及其不同復方制劑的質量控制不能以其生物堿中某單一成分來限量,還需要考慮實際提取條件和配伍以分別對待。

3 結論與分析 從苦參的單一成分指標測定到多成分指標的同時測定來分析,可以看到中藥及其制劑指標成分(或有效成分)的含量控制由單一成分模式向多成分模式的轉變是中藥質量控制的變化趨勢,也是中藥及其制劑質量控制發展的一個過程。中藥及其復方制劑的化學成分復雜,以單一成分控制其質量顯然有些不足和滯后。而目前,以多指標成分控制中藥質量且同步測定的方法還是采用多個相應的對照品來標定各成分的含量,其實質還是“一對一”的模式,仍需要有相應成分的對照品。而目前,對照品由于受技術(在分離純化上困難)、性能 (不穩定)、價格高等因素影響,致使中藥對照品的供應存在“力不從心”。因此,普遍采用多指標控制模式來控制中藥存在許多實際困難,特別是要將其控制模式應用到生產實踐中還是很困難的。這就提示我們應該探索一種新的含量測定模式來控制中藥質量。比如是不是可以依據同一植物中的化學成分間的“共性”(如母核一致、紫外吸收一致等),利用數學統計及分析方法找到各成分間的數學關系,特別是找到需要定量又難于普及的成分與易于分離純化得到的化合物間的關系,然后再通過數學關系間接計算出其它化合物的含量等。這些還有待于我們的進一步研究。

[1] 黃秋云,施海潮.中藥苦骨的抗糖尿病活性研究[J].海峽藥學,1998,10(1):9-11.

[2] 周玲玲 ,方泰惠,楊舜民等.復方苦參膠囊對大數免疫性結腸炎的保護作用 [J].陜西中醫,2004,25(1):89-91.

[3] 王景葉,馬玉萍.恩替卡韋聯合苦參素片治療慢性乙型肝炎 41例 [J].陜西醫學雜志,2009,38(10):1365-1367.

[4] 侯偉雄,李思華.高效液相色譜法測定苦參堿分散片中苦參堿的含量[J].時珍國醫國藥,2005,16(6):50-51.

[5] 張 良,閔 盛,王 珊.HPLC法測定苦參中異苦參酮的含量 [J].藥物分析雜志,2004,24(2):60-61.

[6] 趙慧娟,王答其,孫文基不同部位、不同產地苦參中三葉豆紫檀苷的 HPLC測定 [J].中草藥,2005,36(9):1404-1406.

[7] 劉炳茹 ,周紅城,王 偉.高效液相色譜法測定苦參素中相關成分方法學研究 [J].時珍國醫國藥,2001,12(1):73-74.

[8] 李培凡,王 智,沈 彬,等.反相高效液相色譜同時測定苦參堿氧化苦參堿、槐果堿和槐胺堿的含量[J].時珍國醫國藥,2004,15(2):89-90.

[9] 宋小妹,考玉萍.潔身洗劑中苦參化學成分轉化研究[J].西北藥學雜志,2000,15(6):83-84.

[10] 陸蘊如,楊鐘柯 ,董育妹.苦參在復方中化學成分變化的研究 [J].中國中藥雜志 ,1996,21(7):73-74.